Glükuroniseerimine

Määratlus

Glükuroniseerimine tähendab rakusisest metaboolset reaktsiooni, kus endogeenne või eksogeenne substraat on konjugeeritud glükuroonhappega. Organism muudab seeläbi substraadid rohkem vesi lahustuvad, et saaksid kiiresti uriiniga erituda. Glükuronidatsioon kuulub II faasi ainevahetusse (konjugatsioonid).

  • UDP: uridiindifosfaat
  • UGT: UDP-glükuronosüültransferaas

Kaasatud ensüümid

Glükuroniseerimine on ensümaatiline reaktsioon, mida katalüüsivad UDP-glükuronosüültransferaasid (lühend: UGT). Olemas on erinevad isosüümid, mis on liigitatud perekondadesse ja alamperekondadesse:

  • UGT1: perekond 1
  • UGT1A: alamperekond A
  • UGT1A1: üksik ensüüm või geen (kursiiv:)

UGT paiknevad rakusiseselt endoplasmaatilise retikulumi juures. Ainevahetuse kõige olulisem organ on maks. Kuid UGT on ekstrahepaatiline ka teistes teistes elundites. Alkoholid, fenoolid, karboksüülhapped, amiinid ja tioolid aktsepteeritakse substraatidena. Räägitakse -, -, - ja -glükuroniididest. Ühelt poolt saab toimeaineid otse konjugeerida. Teiselt poolt on I faasi ainevahetuses võimalik sisse viia ka vastav funktsionaalne rühm, eriti CYP450 isosüümid.

Endogeensed substraadid

Nagu eespool mainitud, ei ole UGT-d olulised mitte ainult ksenobiootikumide, vaid ka endogeensete substraatide jaoks. Need sisaldavad bilirubiin, sapi happed, kilpnääre hormoonid, rasvlahustuv vitamiinidja steroidhormoonid. Kui ensüümide ei ole piisavalt aktiivsed, võivad haigused areneda. Näiteks, Meulengrachti tõbi on konjugeeritud UGT1A1 ebapiisava aktiivsuse tulemus bilirubiin.

Ravimi ainevahetuse tähtsus

Paljud farmatseutilised ained ja nende metaboliidid on UGT substraadid ja on glükuroniseeritud. Järgmine loend näitab ainult väikest valikut:

  • Paratsetamool
  • Opioidid
  • NSAID-id
  • Östrogeenid: östradiool, etinüülöstradiool
  • Tritsüklilised antidepressandid
  • Naloksoon
  • Bensodiasepiinide
  • Lamotrigiinil
  • Ezetimibe

Glükuroniseerimine muudab vesi ravimi lahustuvus ja tavaliselt selle farmakoloogiline aktiivsus. Metaboliidid võivad olla aktiivsed või passiivsed või suhelda uue sihtmärgiga. Aktiivse metaboliidi tuntud ja tüüpiline näide on morfiin-6-glükuroniid (M6G), mis on palju tugevam kui morfiin. Retinoiinne happed aktiveeritakse ka konjugatsiooni teel.

Ravimi koostoimed

Nagu tsütokroomid P450, saab UDP-glükuronosüültransferaase inhibeerida ja indutseerida, põhjustades interaktsioonid tee peal. Inhibiitorite näited on immunosupressandid ja indutseerijatest on rifamütsiinid, barbituraadidja mõned epilepsiavastased ravimid.