Glükoosamiinsulfaat: määratlus, süntees, imendumine, transport ja levitamine

Glükoosamiin sulfaat (GS) on monosahhariid (lihtne suhkur) ja kuulub süsivesikuid. See on D- tuletis (järeltulija)glükoos (dekstroos), millest GS erineb ainult hüdroksü (OH) rühma asendamise (asendamise) osas teisel süsinik (C) aatom amino (NH2) rühma kaudu - amino suhkur, D-glükoosamiini - ja sulfaadi (SO4) rühma - D-glükoosamiinsulfaadi - juuresolekul NH2 rühma külge. Glükoosamiin - enamasti N-atsetüülglükoosamiini (GlcNAc) või glükoosamiinsulfaadi kujul - on glükosaminoglükaanide põhimolekul, need mukopolüsahhariidid, mis koosnevad korduvatest (korduvatest) disahhariididest (kakssuhkur) ühikud (uroonhape + aminosuhkur) ja suure molekulmassiga proteoglükaanide (glükosüülitud glükoproteiinid, mis on rakuvälise maatriksi (rakuväline maatriks, rakkudevaheline aine, ECM, ECM), eriti luu, süsivesikute kõrvalahelad kõhr ja Kõõlused). Sõltuvalt disahhariidiühikute koostisest võib üksteisest eristada erinevaid glükosaminoglükaane - hüaluroonhape (glükuroonhape + N-atsetüülglükoosamiin), kondroitiinsulfaat ja dermataansulfaat (glükuroonhape või iduroonhape + N-atsetüülgalaktosamiin), hepariini ja heparaansulfaat (glükuroonhape või iduroonhape + N-atsetüülglükoosamiin või glükoosamiinsulfaat) ja kerataansulfaat (galakturoonhape + N-atsetüülglükoosamiin). Kõigil glükosaminoglükaanidel on ühine omadus, et neil on negatiivsed laengud ja seeläbi nad tõmbuvad ligi naatrium ioonid (Na2 +), mis omakorda indutseerivad vesi sissevool. Sel põhjusel on glükosaminoglükaanid võimelised seonduma vesi, millel on oluline roll, eriti liigese funktsionaalsuse osas kõhr. Vanusega laeng Tihedus glükosaminoglükaanide sisaldus väheneb ja nende vesi-köitevõime väheneb, põhjustades kõhr kude kõvaduse ja elastsuse kaotamiseks ning toimuvad struktuurimuutused. Lõpuks suureneb artriidihaiguste risk vanusega.

süntees

Glükoosamiin sünteesitakse (moodustub) inimese organismis D-fruktoos-6-fosfaat ja aminohape L-glutamiini. Samal ajal kui fruktoos molekul heksoosina (C6 keha) annab põhilise molekulaarse skeleti, glutamiini annab aminorühma. Glükoosamiini biosüntees algab NH2 rühma üleviimisega glutamiini C5 korpusele fruktoos-6-fosfaat glutamiin-fruktoos-6-fosfaattransaminaasiga, nii et glükosamiin-6-fosfaat moodustub pärast järgnevat isomerisatsiooni. Sellele järgneb defosforüülimine (metaboliidi lõhustamine) fosfaat rühm) glükoosamiiniga ja vesinikkloriid (HCl) rühma seondumine selle aminorühmaga - glükoosamiinvesinikkloriid - mis asendatakse sulfaatrühmaga - glükoosamiinsulfaadiga - järgmises etapis. Terapeutilise rakendamise kontekstis toodetakse tööstuslikult vastavalt glükoosamiini, glükoosamiinvesinikkloriidi ja glükoosamiinsulfaati. Lähteaineks on kitiin (kreeka kitoon “aluskarv, kest, karapass”) - a lämmastik (N) sisaldav polüsahhariid, mis on looduses laialt levinud, eriti looma- ja seeneriigis, mis on paljude lülijalgsete (lülijalgsete) eksoskeleti põhikomponent, paljude molluskite (molluskite) radula (suupooled) komponent. mõnede seente rakuseina komponent. Raamaine kitiin koosneb mitmest monomeerist (kuni 2,000), peamiselt N-atsetüül-D-glükoosamiinist (GlcNAc), kuid võib sisaldada ka D-glükoosamiini ühikuid. Monomeerid on omavahel seotud β-1,4-glükosiidsidemetega. Tööstuslikuks glükoosamiini sünteesiks saadakse kitiin peamiselt sekundaarse toorainena koorikloomade kalajäätmetest, näiteks krabisid ja krevetid. Selleks eemaldatakse purustatud vähikestad ja krabikarbid valgu abil naatrium hüdroksiidilahus (2 mol NaOH / l) ja vabastati lubjakomponentidest vesinikkloriidhape (4 mol HCl / l). Saadud polümeersetiini töödeldakse kuumaga vesinikkloriidhape selle hüdrolüütiliselt lõhustamiseks (veega reageerimisel) monomeeridesse ja deatsetüleerimiseks (atsetüülrühma lõhustamine GlcNAc-st; kui atsetüülimisaste on <50%, viidatakse sellele kui kitosaan), põhjustades arvukalt D-glükoosamiini molekulid. HCl- või SO4-rühmade sidumine glükoosamiini aminorühmadega molekulid tulemuseks on vastavalt D-glükoosamiinvesinikkloriidid või D-glükoosamiinsulfaadid. Glükosamiin on glükosaminoglükaanide biosünteesi eelistatud substraat. Pärast fruktoos-6-fosfaadi amiidimist ja isomeriseerimist glükoosamiin-6-fosfaadiks atsetüülitakse viimane glükoosamiin-6-fosfaadi N-atsetüültransferaasi abil N-atsetüülglükoosamiin-6-fosfaadiks. isomeeritakse (muundatakse) N-atsetüülglükoosamiin-1-fosfaadiks N-atsetüülglükoosamiini fosfoglükomutaasi abil ja muundatakse uridiindifosfaadi (UDP) -N-atsetüülglükoosamiini fosforülaasina UDP-N-atsetüülglükoosamiiniks (UDP-GlcNAc), mida omakorda saab muuta UDP-N-atsetüülgalaktosamiiniks (UDP-GalNAc) UDP-gagalaktoos 4-epimeraas. Nukleotiid UDP annab vajaliku energia GlcNAc või GalNAc molekuli viimiseks uroonhappesse ja sünteesib seega glükosaminoglükaanide disahhariidiühikud, näiteks hüaluroonhape, kondroitiinsulfaat/ dermataansulfaat ja kerataansulfaat. Biosünteesida hepariin ja heparaansulfaat, GlcNAc jääk deatsetüülitakse ja sulfaaditakse osaliselt glükoosamiinsulfaadiks. Vanusega väheneb võime ise toota glükoosamiini piisavas koguses, mis on seotud glükosaminoglükaani vähenenud sünteesiga. Sel põhjusel alluvad vananevad liigesekõhred struktuurimuutustele ja kaotavad üha enam oma funktsiooni a šokk neelaja. Järelikult on eakatel suurem risk haigestuda osteoartriit ja muud artriitilised muutused.

Resorptsioon

Soolemehhanismi (soolestik) mehhanismi kohta on seni teada väga vähe absorptsioon (omastamine) glükoosamiini ja glükoosamiinsulfaati. On tõendeid selle kohta, et glükoosamiin satub enterotsüütidesse (peensoole rakkudesse) epiteel) ülemises osas peensoolde aktiivse protsessiga, mis hõlmab transmembraanset transporti valgud (kandjad). Tundub, et oluline roll on naatrium/glükoos kotransporter-1 (SGLT-1), mis transpordib D-glükoosi ja D-glükoosi derivaate, sealhulgas D-glükoosamiini, koos naatriumioonidega sümpordi (rektifitseeritud transpordi) abil kaksteistsõrmiksool niudesoole. Jaoks absorptsioon glükoosamiinsulfaadi korral on soolestiku luumenis või enterotsüütide harjapiirdemembraanis vajalik sulfaatrühma ensümaatiline lõhustamine, et SGLT-1 glükoosamiini kujul sisestaks (sisemiselt üles). SGLT-1 väljendub sõltuvuses helendavast substraadist kontsentratsioon - kui substraadivarustus on suur, suureneb kandesüsteemi rakusisene ekspressioon ja selle liitumine apikaalsesse (soole valendikku suunatud) enterotsüütide membraani ja kui substraadivarustus on madal, siis väheneb. Selles protsessis konkureerivad substraadid SGLT-1 seondumissaitide pärast, nii et näiteks glükoosamiin tõrjutakse absorptsioon kõrgel helendaval glükoos kontsentratsioonid. SGLT-1 liikumapanev jõud on elektrokeemiline rakusisese naatriumi gradiend, mida vahendab naatrium (Na +) /kaalium (K +) - ATPaas, mis asub basolateraalses (näoga veri laevad) rakumembraanja see aktiveeritakse ATP tarbimisega (adenosiin trifosfaat, universaalne energiat andev nukleotiid) katalüüsib (kiirendab) Na + ioonide transporti soolerakust vereringesse ja K + ioone soolerakku. Lisaks apikaalsele enterotsüütide membraanile paikneb SGLT-1 ka proksimaalses tuubulis neer (põhiosa neerutuubulitest), kus see vastutab glükoosi ja glükoosamiini reabsorptsiooni eest. Enterotsüütides (peensoole rakud epiteel) toimub glükoosamiini ensümaatiline resulfaat (sulfaatrühmade kinnitumine) glükoosamiinsulfaadile, ehkki see võib juhtuda ka maks ja muud elundid. Glükoosamiini ja glükoosamiinsulfaadi transport enterotsüütidest läbi basolateraalse rakumembraan vereringesse (portaal vein) saavutatakse glükoosi transporter-2 (GLUT-2) abil. Sellel kandesüsteemil on kõrge transpordivõime ja madal substraadi afiinsus, nii et lisaks glükoosile ja glükoosi derivaatidele galaktoos samuti transporditakse fruktoosi. GLUT-2 on lokaliseeritud ka maks ja pankrease beeta-rakud (insuliin- kõhunäärme tootvad rakud), kus see tagab nii süsivesikute omastamise rakkudesse kui ka vereringesse. Farmakokineetiliste uuringute kohaselt on suu kaudu manustatud glükoosamiini ja glükoosamiinsulfaadi imendumine soolestikus kiire ja peaaegu täielik (kuni 98%). Glükoosamiinsulfaadi kõrge kättesaadavus tuleneb osaliselt selle väikesest molaarne mass või molekulaarne suurus võrreldes glükosaminoglükaanidega - GS molekul on umbes 250 korda väiksem kui kondroitiinsulfaat molekul. Kondroitiinsulfaadi imendumise määr on hinnanguliselt ainult 0–8%.

Transport ja jaotumine kehas

Uuringud radiomärgistatud, suukaudselt manustatud glükoosamiini ja glükoosamiinsulfaadiga näitasid, et need ained ilmuvad kiiresti veri pärast kiiret imendumist ning kuded ja elundid nad kiiresti omastavad Aminosuhkrud lülitatakse eelistatavalt liigesstruktuuridesse, eriti kõhre, sidemete ja Kõõlused. Seal on domineeriv vorm glükoosamiinsulfaat, kuna vaba glükoosamiin läbib ensümaatilise sulfaadi (sulfaatrühmade kinnitumine). Liiges stimuleerib glükoosamiinsulfaat kõhrekomponentide sünteesi ja sünoviaalvedelik (liigesevedelik). Lisaks viib GS suurenenud imendumiseni väävel, mis on liigeste kudede oluline element, kus see vastutab liigesstruktuuride rakuvälise maatriksi stabiliseerimise eest. Soodustades anaboolseid (ülesehitavaid) protsesse ja pidurdades liigesekõhre kataboolseid (lagundavaid) protsesse, reguleerib glükoosamiinsulfaat dünaamikat tasakaal kõhre kogunemisest ja lagunemisest. Lõpuks on GS liigesefunktsiooni säilitamiseks hädavajalik ja seda kasutatakse dieedina täiendamine või kondroprotektor (ained, mis kaitsevad kõhre ja pärsivad kõhre lagunemist koos põletikuvastase toimega) artriidihaiguste korral. Annustes 700–1,500 mg päevas avaldab GS sümptomeid modifitseerivat toimet, mis on hästi talutav ja neutraliseerib osteoartriit. Näiteks vähendas ravi 1,500 mg suukaudselt manustatud GS-ga 0.31 mm kitsenemist põlveliigese eeldatav ruum gonartroos (põlveliigese osteoartriit) 70% kolme aasta jooksul. GS-i omastamine liigesekõhre toimib transmembraansete kandjate kaudu aktiivse mehhanismiga - nagu ka glükoosamiinsulfaadi transport maks ja neer. Enamik teisi kudesid võtab amino-suhkru passiivse difusiooni teel. Sisse veri plasmas on glükoosamiini ja glükoosamiinsulfaadi viibimisaeg väga lühike - ühelt poolt tänu kiirele imendumisele kudedesse ja elunditesse ning teiselt poolt tänu plasmasse inkorporeerimisele (omastamisele) valgudnagu alfa- ja beeta-globuliin. Farmakokineetiliste uuringute kohaselt on suukaudselt manustatud glükoosamiinil plasma kontsentratsioon 5 korda madalam kui parenteraalselt (intravenoosselt või intramuskulaarselt) manustatud glükoosamiin. See on tingitud esmase läbimise ainevahetus maksas, mida läbib ainult suukaudne glükoosamiin. Esimese passi efekti osana laguneb suur osa glükoosamiinist väiksemaks molekulid ja lõpuks ka süsinik dioksiid, vesi ja uurea, jättes muutmata ja vereringesse vabaneva ainult väikese osa glükoosamiinist.

Eritumine

Glükoosamiinsulfaat eritub peamiselt neerude kaudu uriiniga (~ 30%), peamiselt glükoosamiini kujul. Peaaegu täieliku sooles imendumise tõttu on GS eritumine väljaheitega (väljaheitega) ainult umbes 1%. Vähemal määral GS kõrvaldamine esineb ka hingamisteed.