Pahaloomuline melanoom: ravimiteraapia

Terapeutilised sihtmärgid

• Prognoosi paranemine
• Palliatiivne

Ravi soovitused [S3 juhend]

• Esimene rida ravi: ekstsisioon toto (kasvaja kirurgiline eemaldamine tervikuna, st ohutu kauguse säilitamine).
• Ravi lokaalsete metastaaside jaoks (III etapp) [S3 juhend].
  • Satelliit ja transiit metastaasid (piirkondlikud kasvajametastaasid, mis moodustuvad primaarsest tuumorist rohkem kui 2 cm kaugusel ja paiknevad kuivendavates lümfikanalites): kui on olemas R0 resektsiooni võimalus (jääkkasvajat pole) → satelliit- ja transiidimetastaaside kirurgiline ravi.
  • Lümf sõlme metastaasid: Nakatumine valvur lümfisõlm maksimaalse metastaaside läbimõõduga 0.1 mm purki tuleks pakkuda alates 1.0 mm lümf sõlme dissektsioonMärkus:melanoom-spetsiifiline ellujäämine jääb mõjutamata (si. u. „Kirurgiline ravi").
• II etapp (IIA, IIB, IIC): adjuvant süsteemne ravi.
  • IIA: võib pakkuda madalaannus teraapia koos interferoon alfa.
  • IIA / C: tuleks pakkuda ravi interferoon alfa.
• III etapp (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): varem IV etapis edukalt kasutatud ravimid on saanud heakskiidu III astme adjuvantseks olukorraks (adjuvandi / täiendava või toetava süsteemteraapiana):
  • AJCC 2017 kasvaja III staadiumi AD patsientidele tuleks pakkuda anti-PD1 antikehadega adjuvantravi.
  • AJCC 2017 III staadiumi AD kasvajaga BRAF V600E või V600K mutatsiooniga patsientidele tuleks pakkuda täiendavat ravi BRAF ja MEK inhibiitoritega.
  • Dabrafeniib + trametiniib
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
• IV etapp (kauge metastaasid praegu): kirurgia, kiiritusravi (radiatio), abiaine nivolumab, keemiaravi, kombineeritud kemoimmunoteraapia ja “sihipärane ravi”.
  • AJCC 2017. aasta IV staadiumi kasvajaga (NED) patsientidele tuleb pakkuda anti-PD1 antikehadega adjuvantravi.
  • BRAF V600 mutatsiooni korral tuleb ravi BRAF inhibiitoriga kombinatsioonis MEK inhibiitoriga või kontrollpunkti inhibiitorravi (PD-1 monoteraapia või PD1 + CTLA-4 antikehade ravi) tuleks esitada. Praegu puuduvad andmed BRAF / MEK inhibiitorite ja kontrollpunkti inhibiitorite parima järjestikuse ravi kohta.
  • C-KIT inhibiitoritundliku c-KIT mutatsiooni korral on c-KIT kinaasi inhibiitor4 võimalus sihipäraseks raviks pärast ebaõnnestunud immunoteraapiat kontrollpunkti inhibiitoritega.
  • In melanoom patsientidel, kellel on metastaasid, mida ei saa ravida (tütrekasvajad, mida ei saa kirurgiliselt eemaldada), tuleb hinnata immunoteraapia võimalust kontrollpunkti inhibiitoritega. Selles kontekstis on PD-1 antikehade või nende kombinatsioon ipilimumab progressioonivaba elulemuse poolest (ellujäämine ilma haiguse progresseerumiseta) on ipilimumabi monoteraapiast parem. Lisaks PD-1 antikehade monoteraapias on paremad kui ipilimumab üldises ellujäämises.
    • Täielik remissioon toimub ligikaudu kolmel neljast melanoom patsientidel, kes saavad PD-1 inhibiitorravi, see tähendab, et nad ei ole 3 aasta pärast kordunud, st patsient on peksnud vähk suure tõenäosusega. Kui tekkis kordumine (haiguse kordumine), oli täieliku remissiooni määr umbes neli korda madalam kui esimesel ravikatsel.
  • Kui paremad raviskeemid (BRAF / MEK inhibiitorid või PD-1 antikehade) ei ole võimalus, monokemoteraapia koos dakarbasiin võib väljakujunenud metastaasidega melanoomihaigetele pakkuda väljakujunenud süsteemravina.
• Töövõimetus: süsteemravi koos (vt allpool):
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Ipilimumab
  • Dabrafeniib + trametiniib
  • Enkorafeniib + binimetiniib
  • Nivolumab + ipilimumab
  • Vemurafeniib + kobimetiniib
  • (T-VEC) *

* Intratumoraalne (kasvajasse) süstimine võib põhjustada sekundaarset süsteemset toimet. Tsütostaatilisi aineid manustatakse pahaloomulise melanoomi korral järgmistel näidustustel:

• Töötamatud korduvad kasvajad (kasvaja kordumine).
• Töötamatud piirkondlikud metastaasid (tütarkasvajad).
• Kauged metastaasid

Kaugelearenenud pahaloomulise melanoomi korral kasutatakse järgmisi raviskeeme:

• BHD-režiim koos BCNU, hüdroksüuurea ja DTIC-ga.
• BOLD raviskeem koos bleomütsiini, vinkristiini, CCNU, DTIC-ga
• DVP režiim koos DTIC, vindesiini ja tsisplatiin.
• CarboTaxi režiim koos karboplatiin ja paklitakseel.
• GemTreo režiim koos gemtsitabiini ja treosulfaaniga

Lisaks kasutatakse järgmist: Dakarbasiin, temosolomiid (TMZ), fotemustiin.

Kaugelearenenud patsiendid pahaloomuline melanoom (IV aste) saavad esmasest ravist sihtravi (vt allpool) või immunoteraapiaga võrdselt kasu võrreldes keemiaravi (vt eespool). BRAF / MEK või kontrollpunkti inhibiitoritega oli üldine elulemus märkimisväärselt parem (31% suurem elulemus). Siin pole üksikasjalikku teavet toimeainete ja annuste kohta, kuna raviskeeme muudetakse pidevalt. Muud terapeutilised lähenemisviisid („suunatud teraapia“).

• BRaf inhibiitorid, CTLA-4 antikehad:
  • Vemurafeniib (onkogeeni B-Raf, seriini / treoniini kinaasi selektiivne inhibiitor) - ravim häirib melanoomide signaaliradasid. Pooltel kõigist melanoomidest on BRAF-is mutatsioon geen. See lülitab sisse signaaliraja, mis põhjustab raku kontrollimatu jagunemise. "Vemurafeniib on suunatud sellele mutatsioonile ja lülitab signaalimise raja välja [toimeaine on ELis heaks kiidetud alates 2012. aasta veebruarist]. Dabrafeniib on veel üks saadaval olev aine. Hoiatus vemurafeniibi kohta:
    • Võib soodustada krooniline lümfotsütaarne leukeemia (CLL).
    • Raske kiirituskahjustuse juhtumid patsientidel, kes said kiiritusravi enne vemurafeniibiga ravi ajal, ravi ajal või vahetult pärast seda
  • Dabrafeniib (BRAF-kinaasi inhibiitor; patsientidel, kellel on melanoomirakul spetsiifiline geneetiline muutus (B-RAF-i mutatsioon)
  • Ipilimumab (blokeerib valgu CTLA-4 (tsütotoksiline T-lümfotsüütide antigeen-4), mis reguleerib T-rakkude aktiivsust) - Näidustus: kaugelearenenud (mitte resektsioonitav või metastaatiline) melanoom.
  • MAPK raja inhibiitor trametiniib kasutatakse kaugelearenenud või metastaatilise melanoomi korral koos BRAF V600 mutatsiooniga monoteraapiana või kombinatsioonis dabrafeniib.
  • Kobimetiniib (kinaasi inhibiitor MEK inhibiitorite rühmast) on heaks kiidetud alates 2015. aasta novembrist koos vemurafeniib edasijõudnute raviks pahaloomuline melanoom, metastaatilise või mittetöötava melanoomiga täiskasvanutel, kellel on BRAF V600 mutatsioon. Punakäeline kiri: tõendid suurte verejooksude kohta (sealhulgas koljusisene ja seedetrakti verejooks) ja suurenenud kreatiin fosfokinaasi (CPK) tasemed ja rabdomüolüüs koos kobimetiniib.
• PD-1 immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid (anti-PD-1 ravi):
  • Nivolumab - näidustused:
    • Täiskasvanud patsiendid, kellel on kaugelearenenud (resektsiooniväline või metastaatiline) melanoom, olenemata BRAF-i mutatsioonistaatusest. Eeltöödeldud BRAF V600 metsiktüüpi kasvajaga patsientidel on ravi ajal nivolumab.
    • Melanoomi adjuvantravi lümf sõlmede osalus või metastaasid pärast täielikku resektsiooni täiskasvanutel.
  • Kõrvalmõjud: Väsimus (24.8%), sügelus (17%), kõhulahtisus (13%), eksanteem (13%), iiveldus (12%).
  • Pembrolizumab - üle 60-aastased patsiendid reageerivad paremini kui nooremad - näidustused:
    • Kaugelearenenud, mittesektsioonitavate või juba metastaaside raviks pahaloomuline melanoom.
    • Monoteraapiana melanoomi adjuvantseks raviks III kasvaja staadiumis koos lümfisõlmede haaratusega pärast täielikku resektsiooni täiskasvanutel.
    • Ravi edukuse kliinilise markerina on siiani kindlaks tehtud ainult vitiliigo / valgete laikude haigus (võib-olla koos juuksed näol, juhataja ja keha).
• PD-1 (“programmeeritud rakusurma 1 valk”) kombinatsioon antikehade ravi koos CTLA4 (“tsütotoksilise T-lümfotsüütidega seotud valk 4”) inhibiitoriga on ipilimumab progressioonivaba elulemuse osas parem.
• Vt ka jaotist „Edasine ravi.

BRAF-i pärssimise kõrvaltoimed: artralgia (liigesevalu), alopeetsia (juuste väljalangemine), eksanteem (lööve), väsimus (väsimus), valgustundlikkus, iiveldus ja sügelus; papilloomid ja lamerakk-kartsinoomid.

Muud näidustused

• Interferooni α-25b (IFN) 2-kuuline manustamine on naha melanoomiga (eriti haavandunud melanoomiga) patsientidel parem kui ainult 13-kuuline suuremate annuste manustamine.
• Melanoomiga patsiendid (4. staadium) koos aju metastaasid: kontrollpunkti blokaadi immunoteraapiat saanud patsiendid elasid keskmiselt üle kaks korda kauem kui need, kes ei saanud immunoteraapiat (12.4 versus 5.2 kuud); parem oli ka nende viieaastane elulemus, 5% versus 28.1% immunoteraapiateta.
• Kombineeritud ravi kontrollpunkti inhibiitoritega nivolumab ja ipilimumab on ka efektiivne aju metastaasid pahaloomulise melanoomiga patsientidel. Nivolumab seondub PD-1 retseptoriga ja ipilimumab seondub valguga CTLA-4; seega takistavad mõlemad kasvajarakkude pääsemist T-rakkude rünnakust. Algselt manustati ravi kuni 4 tsüklit nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooniga ning seejärel jätkati ravi nivolumabiga kuni kasvaja progresseerumiseni. Tulemused: 6 kuu pärast 64% ja 9 kuu pärast ei esinenud 60% patsientidest. Ellujäämise määr oli vastavalt 92 ja 83% ning autorite hinnangul võib 1-aastane elulemus olla kuni 82%. Avaldamise ajal oli keskmine jälgimisaeg 14 kuud.
• Kvaliteedi ja tõhususe instituut XNUMX Tervis Hooldus (IQWiG): dabrafeniib ja trametiniib on seotud pikema ellujäämise ja vähemate või hilisemate kordustega. Dabrafeniib pluss trametiniib on heaks kiidetud III astme melanoomiga täiskasvanute adjuvantravi BRAF V600 mutatsiooniga pärast täielikku resektsiooni, haigestunud koe kirurgilist eemaldamist.
• KEYNOTE-001: 5-aastased andmed kinnitavad kasvajavastast pikaajalist aktiivsust ja taluvust pembrolizumab kaugelearenenud melanoomi korral. Üldpopulatsioonis olid täieliku ravivastuse saavutanud 16% ja osalise vastuse 24%; ravi mittesaanud patsiendid saavutasid täieliku ravivastuse 25% juhtudest ja osalise ravivastuse 27% juhtudest. Vastavalt 89 ja 92% täieliku ravivastusega patsientidele oli see hindamise ajal veel pooleli.