P-glükoproteiin

P-glükoproteiin

P-glükoproteiin (P-gp, MDR1) on primaarne aktiivne väljavoolu transporter molekulmassiga 170 kDa, mis kuulub ABC superperekonda ja koosneb 1280 aminohapped. P-gp on -geeni (varem:) produkt. P tähistab, ABC tähistab.

Tekkimine

P-glükoproteiini leidub inimkeha erinevates kudedes. See paikneb rakkude apikaalses membraanis:

  • Peensool ja jämesool (enterotsüüdid): transpordivad tagasi soole valendikku.
  • Maks (kanalikanaliline membraan): transport sapipõis.
  • Veri-aju tõke, platsenta, vere-munanditõke: barjäärifunktsioon.
  • Neer (proksimaalne tuubul): kõrvaldamine uriini.

funktsioon

Substraadid sisenevad valku lipiidide kaksikkihi sisemisest osast avade kaudu. P-gp transpordib oma substraate ühesuunaliselt ja vastu kontsentratsioon gradient välja rakumembraan ATP tarbimisega. P-gp pakub transpordibarjääri paljudele ainetele, eriti ksenobiootikumidele (kehale võõrad ained) ja farmatseutilistele ainetele. See mängib rolli võõrutus, kaitstes keha ja tundlikke organeid soovimatute ainete eest, takistades nende imendumist või aktiivset eritumist sapi või uriin.

Vähiravis

P-glükoproteiin avastati algselt mitmetele ravimitele resistentsetes CHO rakkudes 1976. aastal (Juliano, Ling, 1976). P-gp on nn MDR (MDR) arengus osalev tegur, mis on kasvajate ristresistentsuse teke mehaaniliselt ja struktuuriliselt erinevatele tsütostaatilistele ravimid. Selle tulemusena vähivastane aine ravimid ei jõua raku sees oma toimekohani ja jäävad ebaefektiivseks.

P-gp substraadid

P-glükoproteiinil on erakordselt lai substraadispetsiifilisus. See transpordib sadu valdavalt hüdrofoobseid aineid molekulmassiga vahemikus 330 kuni 4000 Da. Nende hulka kuuluvad näiteks (valik):

Kõhulahtisus: Loperamiid
Antihelmintikumid: Ivermektiin
Antihistamiinikumid: Bilastiin
Antitrombootikumid: Dabigatraan
Beeta-blokaatorid: Talinolool, tseliprolool
Kaltsiumikanali blokaatorid: Diltiaseem, verapamiil
Glükokortikoidid: Deksametasoon
Südame glükosiidid: Digoksiin
HIV proteaasi inhibiitorid: Indinaviir, ritonaviir, sakvinaviir.
Immunosupressandid: Tsüklosporiin, Takroliimus.
Neuroleptikumid: Atsepromasiin
Prokineetika: Domperidoon
Setrone: Ondansetroon
Statiinid: Atorvastatiin
Tsütostaatilised ravimid: Kolhitsiin, doksorubitsiin, etoposiid, metotreksaat, paklitakseel (taksool), vinblastiin, vinkristiin

Digoksiin on hästi uuritud näide ja on asjakohane oma kitsa terapeutilise vahemiku tõttu. Paljud P-gp substraadid metaboliseeruvad samaaegselt ka ensüümi CYP3A4 abil. Seega ravimid on lisaks metaboolne barjäär.

Ravimi koostoimed

On palju tõendeid selle kohta, et P-gp avaldab olulist mõju oma substraatide farmakokineetikale. Seetõttu narkootikum interaktsioonid võimalikud, eriti P-gp inhibeerimise või indutseerimise kaudu. P-gp inhibiitorid: P-glükoproteiini pärssivad ained võivad suureneda absorptsioon, biosaadavusja jaotus-näiteks keskele närvisüsteem. Samal ajal, kõrvaldamine on vähendatud. Lisaks võivad inhibiitorid muuta resistentsuse vähk rakkudest kuni tsütostaatiliste ravimiteni. Näited: Kinidiin, verapamiil, klaritromütsiin, erütromütsiin, itrakonasool, meflokiin P-gp indutseerijad: vastupidi, kui P-gp indutseerijaid manustatakse samaaegselt, suureneb P-gp barjäärifunktsioon ja kõrvaldamine reklaamitakse. Näited: Rifampitsiin, Naistepuna.