"Sihtmärgi" otsimine
Juba enne uute ainetega katsete tegemist kaaluvad teadlased, millised omadused neil otsitaval ainel on või millise reaktsiooni see organismis esile kutsuma peaks. See võib olla näiteks vererõhu alandamine, teatud sõnumitooja blokeerimine või hormooni vabanemine.
Teadlased otsivad sobivat “sihtmärki” ehk haigusprotsessis ründepunkti, kuhu saab toimeainet peale kanda ja seeläbi haigusprotsessi positiivselt mõjutada. Enamikul juhtudel on sihtmärgiks ensüüm või retseptor (hormoonide või muude rakkude dokkimiskoht). Mõnikord puudub patsiendil ka teatud aine. Sel juhul saab kiiresti selgeks, et otsitav ravim on mõeldud selle puuduse kompenseerimiseks. Tuntud näide on suhkurtõve korral insuliin.
Otsige toimeainet
Uuritavad ained toodetakse tavaliselt keemiliselt – st sünteetiliselt. Juba mõnda aega on aga üha enam tähtsust omandanud ka geneetiliselt muundatud ained. Need saadakse geneetiliselt muundatud rakkude (näiteks teatud bakterite) abil ja moodustavad biofarmatseutiliste preparaatide (bioloogiliste ravimite) aluse.
Optimeerimine
Enamasti tuleb leitud "tabamusi" siiski optimeerida. Mõnikord saab näiteks aine efektiivsust tõsta selle struktuuri veidi muutes. Nendes katsetes töötavad teadlased sageli arvutisimulatsioonidega, mille abil saab eelnevalt hinnata aine keemilise muutuse mõju. Kui ennustus on hea, kohandatakse ainet päriselus ehk laboris. Seejärel uuritakse uuesti selle mõju sihtmärgile.
Nii täiustavad teadlased uut toimeainet järk-järgult, mis võtab tavaliselt aega mitu aastat. Parimal juhul jõuavad nad lõpuks selleni, et aine on järgmiseks sammuks valmis: see registreeritakse patendi saamiseks ja seejärel tehakse nn ravimikandidaadina prekliinilised uuringud.
Prekliinilised uuringud
- Kuidas see imendub?
- Kuidas see organismis jaotub?
- Milliseid reaktsioone see vallandab?
- Kas see metaboliseerub või laguneb?
- Kas see eritub?
Teiseks uurivad teadlased täpselt, milline on aine mõju sihtmärgile, kui kaua see kestab ja millist annust on vaja.
Eelkõige aitavad aga prekliinilised uuringud vastata küsimustele ravimikandidaadi toksilisuse kohta. Kas aine on mürgine? Kas see võib põhjustada vähki? Kas see on võimeline geene muutma? Kas see võib kahjustada embrüot või loodet?
Paljud ravimikandidaadid ebaõnnestuvad toksilisuse testides. Ainult need ained, mis läbivad kõik ohutustestid, võivad siseneda järgmisse arendusfaasi inimuuringutega (kliinilised katsed).
Võimaluse korral viiakse prekliinilised testid läbi katseklaasides, näiteks rakukultuuride, rakufragmentide või isoleeritud inimorganitega. Mõned küsimused saavad aga selgeks vaid elusa tervikorganismiga tehtud katsed – ja selleks on vaja loomkatseid.
Kliinilised uuringud
Kliinilistes uuringutes testitakse ravimikandidaati esimest korda inimeste peal. Eristatakse kolme üksteisele tuginevat õppeetappi:
- I faas: ravimikandidaati testitakse väikese arvu tervete vabatahtlikega (katsealused).
- III faas: praegu tehakse katseid suure hulga patsientidega.
Iga uuringufaasi peavad eelnevalt heaks kiitma pädevad asutused: ühest küljest hõlmab see vastutavat riiklikku asutust – olenevalt ravimist kas Föderaalne Narkootikumide ja Meditsiiniseadmete Instituut (BfArM) või Paul Ehrlichi Instituut (PEI). kandidaat. Teiseks, iga kliiniline uuring nõuab eetikakomitee (koosneb arstidest, juristidest, teoloogidest ja võhikutest) heakskiitu. Selle protseduuri eesmärk on pakkuda parimat võimalikku kaitset eelkõige katses osalejatele.
Ravimikandidaadi välja töötanud ravimitootja saab kliinilisi uuringuid ise läbi viia. Või võib ta tellida seda tegema kliiniliste uuringute organisatsiooni (CRO). See on ettevõte, mis on spetsialiseerunud kliiniliste uuringute läbiviimisele.
I etapi uuringud
I faasi katsealused on tavaliselt 60–80 tervet täiskasvanut, kes on vabatahtlikult osalenud. Pärast uuringus osalejate täielikku teavitamist ja nõusoleku andmist manustatakse neile esialgu vaid väike kogus toimeainet.
Tablett, süstal või salv?
Kui I faas on edukalt lõppenud, hakkavad mängu nn galeenikud: teadlased töötavad praegu toimeaine optimaalse "pakendi" kallal – kas seda tuleks manustada tableti, kapsli, suposiidi, süstla või infusioonina. veeni?
Vastus sellele küsimusele on väga oluline: manustamisviisil on oluline mõju sellele, kui usaldusväärselt, kui kiiresti ja kaua suudab toimeaine organismis oma ülesannet täita. See mõjutab ka võimalike kõrvaltoimete tüüpi ja tugevust. Näiteks on mõned toimeained süstituna palju paremini talutavad kui seedekulgla kaudu tableti kujul organismi sattudes.
Galeeniklased kontrollivad ka seda, kas ja milliseid abiaineid uuele preparaadile lisada. Näiteks võib see olla midagi, mis parandab ravimi maitset või toimib kandja või säilitusainena.
Uue toimeaine ja sobivate abiainete õige “pakendi” otsimise kohta saad täpsemalt lugeda artiklist Galenics – ravimite valmistamine.
II ja III faasi uuringud
Pärast terveid vabatahtlikke I faasis on patsientide kord testida ravimikandidaati alates II faasist:
- III faas: siin testitakse sama, mis II faasis, ainult märgatavalt rohkematel patsientidel (mitu tuhat). Lisaks pööratakse tähelepanu võimalikele koostoimetele teiste ravimitega.
Mõlemas faasis võrreldakse erinevaid ravimeetodeid omavahel: ainult osa patsientidest saavad uut ravimit, ülejäänud saavad kas tavalist või tavapärast standardravimit või platseebot – ravimit, mis näeb välja täpselt nagu uus ravim, kuid ei sisalda toimeainet. (platseebo). Reeglina ei tea patsient ega raviarst, kes mida saab. Sellised topeltpimedad uuringud on mõeldud selleks, et arstide ja patsientide lootused, hirmud või skeptilised hoiakud ei mõjutaks ravi tulemust.
Heakskiidu andmine
Isegi kui uus ravim on läbinud kõik ettenähtud uuringud ja testid, ei saa seda niisama müüa. Selleks peab ravimifirma esmalt taotlema pädevalt asutuselt müügiluba (vt allpool: Heakskiitmise võimalused). See asutus vaatab hoolikalt läbi kõik uuringutulemused ja annab seejärel parimal juhul tootjale loa uue ravimi turule toomiseks.
IV faas
Vajadusel nõuab reguleeriv asutus, et tootja juhiks nendele äsja avastatud kõrvaltoimetele pakendi infolehes tähelepanu. Siiski võib see seada ka kasutuspiiranguid: kui näiteks on avastatud haruldased, kuid tõsised kõrvaltoimed neerupiirkonnas, võib asutus otsustada, et olemasoleva neeruhaigusega inimesed ei tohi seda ravimit enam kasutada.
Äärmuslikel juhtudel võivad ametivõimud ka ravimi heakskiidu täielikult tühistada, kui aja jooksul on tuvastatud lubamatud riskid. Mõnikord aga eemaldab tootja sellise preparaadi turult vabatahtlikult.
Arstid panevad protokollidesse ka kirja, kuidas uus ravim end nende patsientide igapäevases kasutuses tõestab. Tootja kasutab selliste vaatlusuuringute tulemusi näiteks preparaadi annustamis- või ravimvormi parandamiseks.
Vahel selgub ka igapäevapraktikas, et toimeaine aitab ka teiste haiguste vastu. Seejärel viib tootja tavaliselt selles suunas edasi uuringuid – uute II ja III faasi uuringutega. Edu korral võib tootja taotleda ka selle uue näidustuse heakskiitu.
Heakskiitmise valikud
Põhimõtteliselt saab ravimifirma taotleda müügiluba uuele ravimile kas kogu Euroopa Liidus või ainult üksikus liikmesriigis:
Müügiloa taotlused esitatakse otse Euroopa Ravimiametile (EMA). Järgnevasse ülevaatusse on kaasatud ka EL-i liikmesriikide reguleerivad asutused. Kui taotlus kiidetakse heaks, võib toodet müüa kõikjal EL-is. See heakskiitmismenetlus kestab keskmiselt poolteist aastat ja on osade ravimite puhul kohustuslik (nt biotehnoloogiliselt toodetud preparaatide ja uute toimeainetega vähiravimite puhul).
Riiklik loamenetlus
Loataotlus esitatakse riiklikele ametiasutustele ja seega ainult asjaomases riigis. Saksamaal vastutavad selle eest Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) ja Paul Ehrlichi Instituut (PEI). BfArM vastutab enamiku inimtervishoius kasutatavate ravimite eest, PEI seerumite, vaktsiinide, testitavate allergeenide, testseerumite ja testantigeenide, vere ja veretoodete, kudede ja geeniteraapias ja rakuteraapias kasutatavate ravimite eest.
Ravimite lubamine mitmes ELi riigis
Lisaks on veel kaks võimalust, kui ravimifirma soovib saada müügiluba mitmes ELi riigis:
- Vastastikuse tunnustamise protseduur: kui mõnes Euroopa Majanduspiirkonna riigis on ravimil juba olemas riiklik müügiluba, võivad teised liikmesriigid seda tunnustada vastastikuse tunnustamise menetluse (MRP) raames.
Uuele ravimile müügiloa taotlemine on ravimifirmadele väga kulukas. Näiteks täiesti uue toimeaine müügiloa taotluse menetlemine EMA-s maksab lihtsaimal juhul umbes 260,000 XNUMX eurot.
Standardne luba
Mõned ravimid lastakse müügile standardse müügiloa alusel: need ei ole äsja väljatöötatud valmistised, vaid need, mille valmistamine põhineb teatud seadusandja kehtestatud monograafiatel. Lisaks ei tohi need ravimid ohustada inimesi ega loomi. Monograafias (nt paratsetamooli suposiitide puhul 250 mg) on kõnealuse preparaadi koostis ja annus täpselt määratletud – nagu ka kasutusala.
Näiteks võivad apteekrid valmistada ja seejärel müüa soolalahust vastavalt vastavas farmakopöa monograafias toodud juhistele. Siiski peavad nad teavitama sellise standardloa kasutamist reguleerivale asutusele ja pädevale riigiasutusele.
Muud ravimite lubade andmise viisid
Lisaks tavapärasele loamenetlusele pakub EL ka võimalusi uue ravimi tavapärasest varem kättesaadavaks tegemiseks. Need ei ole lihtsalt kiirvolitused. Pigem on erinevaid viise, kuidas tagada, et patsiendid saaksid toimeainetest kasu ka ilma traditsioonilise ravimi heakskiiduta. Eksperdid räägivad niinimetatud adaptiivsetest radadest:
Raskuste programmid (kaastundlik kasutamine)
Siin saavad väga spetsiifilised patsiendid ravimeid, mis on tegelikult veel kliinilistes uuringutes. Eelduseks on, et muud ravivõimalust ei ole ja patsient ei saa osaleda selle ravimi vastavas uuringus. Neid erandeid tuleb taotleda iga patsiendi jaoks eraldi.
Tingimuslik heakskiit (tingimuslik heakskiit)
- Tingimuslik müügiluba on ajaliselt piiratud.
- Tootja peab esitama tavapärase müügiloa saamiseks vajalikud puuduvad tõendid
Tingimuslikku heakskiitu kasutatakse näiteks pandeemiate korral, et kiiresti pakkuda sobivat ravimit nakkushaiguse vastu.
Ravimi heakskiitmine erandlikel asjaoludel (lubamine erandlikel asjaoludel)
Seda eriprotseduuri kasutatakse näiteks haruldaste haiguste puhul. Kuna patsiente on väga vähe, ei ole ravimifirmal võimalik testimiseks muidu vajalikku andmemahtu esitada. Seda tüüpi ravimite heakskiitmise puhul peab tootja aga üldjuhul igal aastal kontrollima, kas on saadaval uusi andmeid ja leide.
Ravimite kiirendatud heakskiitmine (kiirendatud hindamine)
Siin vaatab heakskiitmisdokumendid üle ja hindab vastutav EMA komisjon kiiremini – tavapärase 150 päeva asemel 210 päevaga. See tee on võimalik, kui on olemas perspektiivne toimeaine haigusele, mida pole veel korralikult ravitud.
Prioriteetsed ravimid (PRIME)
Jooksev ülevaade
Hädavajalike ravimite ja vaktsiinide puhul võib EMA – nagu juba mainitud – toimeained heaks kiita "tingimisi" või teha koostööd tootjatega varajases staadiumis enne lõplikku heakskiitu. Olulistel juhtudel algab nn jooksev läbivaatamise protseduur enne neid kooskõlastusi. Eksperdid hindavad olemasolevaid andmeid enne, kui tootja saab esitada kõik muud asjakohased dokumendid heakskiitmiseks. Lisaks vaatavad nad pidevalt läbi kõik uued tulemused, mis edasistest uuringutest ilmnevad.
Näiteks kasutas EMA koronaviiruse pandeemia ajal viirusravimi Remdesivir tingimusliku heakskiidu andmiseks jooksvat läbivaatamise protseduuri. Koronaviiruse vaktsiinide heakskiitmise protsessi raames vaatasid eksperdid läbi ka juba olemasolevad ja seejärel käimasolevate III faasi uuringute käigus saadud tulemused.
Ravimid lastele
Uued ravimid läbivad tavaliselt mitmeid uuringuid, enne kui need turule tuuakse. Üks patsientide rühm on aga pikka aega pälvinud uuringutes vähem tähelepanu: lapsed ja noorukid. Alaealiste raviks vähendati sageli täiskasvanute peal testitud ravimi annust.
Alaealiste heakskiitmise testid on mõttekad, kuna laste ja noorukite keha reageerib uimastile sageli teisiti kui täiskasvanute oma. Seetõttu võivad efektiivsus ja talutavus olla erinevad. Seetõttu tuleb tavaliselt alaealiste puhul annust kohandada. Paljudel juhtudel on lastele mõeldud ravimite puhul vajalik ka erinev ravimvorm – näiteks tilgad või pulber suurte tablettide asemel, mida täiskasvanud patsiendid saavad.
Taimsed ravimid
Uute taimsete ravimite (fütoteraapia) väljatöötamisel on kliiniliste uuringute vormis nõutav tõhususe tõendamine keeruline:
Kui tavaliselt ei sisalda keemilised ravimid rohkem kui ühte või kahte puhast ainet, siis iga taim toodab toimeainete segu. Enamasti varieerub see segu ka taime erinevates osades. Näiteks kõrvenõgese rohi võib mõjuda neerudele, kõrvenõgesejuur aga eesnäärme hormoonainevahetusele. Lisaks on need toimeainete segud väga erinevad olenevalt taime päritolust ja valmistamisest, mis samuti mõjutab nende efektiivsust.
Kuna komisjoni E monograafiaid pole alates 1994. aastast ajakohastatud, kasutatakse nende asemel nüüd taimsete ravimite komitee (HMPC) monograafiaid. See on taimsete ravimite eest vastutav Euroopa Ravimiameti komitee. Ta vastutab selliste ravimite teadusliku hindamise eest.
Traditsioonilisi taimseid ravimeid tuleb eristada kaasaegsetest taimsetest ravimitest: siin on loa asemel vajalik registreerimine. Lisateavet selle kohta järgmises jaotises.
Autoriseerimise asemel registreerimine
"Erinäidustustena" on traditsioonilised taimsed ravimid, nagu homöopaatilised preparaadid, vabastatud müügiloa saamise kohustusest. Selle asemel nõuavad nad registreerimist:
Sarnaselt tavaliste ravimite müügiloa andmisega tuleb esitada tõend homöopaatilise või traditsioonilise taimse ravimi ohutuse ja sobiva farmatseutilise kvaliteedi kohta.
Teisest küljest ei ole ettevõtte poolt müüdavate homöopaatiliste ega traditsiooniliste taimsete ravimite puhul vaja kliinilisi uuringuid tõhususe tõestamiseks, nagu on nõutud traditsiooniliste ravimite heakskiitmisega.
Erinevalt tavameditsiinis kasutatavatest traditsioonilistest ravimitest puuduvad alternatiivsetel ravimitel tavaliselt ulatuslikud teaduslikud tõendid tõhususe kohta, eriti kuna pole vaja keerukat ravimite heakskiitmise protseduuri.
