Allosteerilise või mittekonkureeriva pärssimise korral seonduvad inhibiitorid ensüümi allosteerilise keskmega, vähendades seeläbi selle aktiivsust. Seondumine toob kaasa konformatsioonilise muutuse, mis blokeerib ensüümi funktsiooni osaliselt või täielikult. Ravi ajal kaalutakse allosteerilist pärssimist vähk.
Mis on allosteeriline pärssimine?
Allosteerilise pärssimise korral seonduvad inhibiitorid ensüümi allosteerilise keskmega, vähendades seeläbi selle aktiivsust. Inhibeerimine või pärssimine meditsiinis viitab bioloogiliste protsesside aeglustamisele, viivitamisele või blokeerimisele. Seega võib tegevus pärssimise tagajärjel seiskuda. Biokeemias vastab inhibeerimine tavaliselt ensüümi pärssimisele. Seda tüüpi pärssimine võib olla kas konkureeriv või mittekonkureeriv. Mittekonkurentsivõimeline pärssimine on tuntud ka kui allosteeriline pärssimine. Seda tüüpi inhibeerimise eesmärk on inhibiitorite seondumine väljaspool inhibeeritavate protsesside aktiivseid saite. Kasutatavad inhibiitorid ja nende seondumine mõjutavad negatiivselt protsessis osaleva ensüümi funktsiooni. Kasutatavaid inhibiitoreid nimetatakse ka allosteerilisteks efektoriteks ja vastupidiselt nende inhibeerimisele ensüümide, ärge kinnitage aktiivset protsessikeskust, vaid vastava ensüümi teisi saite. Seega asuvad nad ensüümi allosteerilises keskmes ja muudavad sel viisil selle konformatsiooni. See konformatsiooniline muutus muudab ensüümi substraadi aktiivse saidiga seotuks võimatuks või vähemalt raskeks.
Funktsioon ja ülesanne
Ensüümid on mis tahes organismi olulised komponendid. Keha enda ained osalevad kõigis ainevahetusprotsessides ja katalüüsivad enamikku biokeemilisi reaktsioone. Ensümaatiliste protsesside reguleerimiseks vajavad keharakud teatud mehhanisme, mis mõjutavad organismi spetsiifilist aktiivsust ensüümide. Ensüümid aktiveeritakse sageli ja nende aktiivsust reguleeritakse modifikatsioonide abil. Teatud ainetega seondumine võib aga mängida rolli ka ensüümide aktiivsuse reguleerimisel. Siduvaid aineid nimetatakse ka efektoriteks, mida sõltuvalt nende toimest ensüümile nimetatakse kas aktivaatoriteks või inhibiitoriteks. Aktivaatorid suurendavad ensümaatilist aktiivsust ja soodustavad sellega seotud reaktsiooni. Inhibiitorid vähendavad ensümaatilist aktiivsust ja pärsivad vastavaid reaktsioone. Ensüümi aktiivses kohas olevad inhibiitorid kutsuvad esile nn konkureeriva inhibeerimise ja hõivavad aktiivse saidi seondumiskohad. Mittekonkureeriva inhibeerimise korral seonduvad inhibiitorid konkreetse ensüümi allosteerilise keskmega, põhjustades aktiivse saidi struktuurimuutusi. Ensüüm kaotab nende protsesside tagajärjel kas osaliselt või täielikult oma funktsiooni. Tagasiside pärssimist või lõppsaaduse pärssimist peetakse seda tüüpi pärssimise erivormiks. Sellisel juhul pärsib sünteesiahelate produkt allosteeriliselt sünteesis osalevat ensüümi. Kõiki allosteerilise pärssimise tüüpe saab tagasi pöörata. See protsess vastab allosteeriliste efektorite eemaldamisele. Mis tahes mittekonkureeriv inhibeerimine põhineb inhibiitori I seondumisel ensüümi E allosteerilise keskusega. See seondumine ei mõjuta substraadi seondumist. Inhibiitor võib seonduda mitte ainult vaba ensüümi, vaid ka selle ensüümi-substraadi kompleksiga, kuna see ei pea seonduma ensüümi seonduvas osas. Vastav substraat reageerib analoogselt ka ensüümi inhibiitori kompleksiga. Kuid moodustunud ensüümi-inhibiitori-substraadi kompleks ei lõhusta saadud produkti. Konkureerimata inhibeerimise üksikjuhtudel võib inhibiitorite spetsiifiline käitumine tavapärasest juhtumist enam-vähem erineda.
Haigused ja häired
Ensümaatiliste protsesside pärssimine on inimorganismis elutähtis regulatsioon. Neid võivad häirida näiteks geneetilised defektid, eriti mutatsioonid. Sellised mutatsioonid võivad mõjutada inimkeha erinevaid ehitusplokke, kuna neil on oma osa ensüümide pärssimisel. Inhibeerimise puudumise tagajärjed võivad olla erinevad. Kõrgendatud kusihappevõib näiteks olla seotud ensümaatilise pärssimise häiretega kusihappe kontsentratsioon aasta veri on kõrgenenud ja ei eritu piisavalt uriiniga, soolad on hoiul liigesed ja võib seega soodustada podagra sõlmed. The kusihappe kristallid põhjustavad põletikulisi reaktsioone liigesed, mis on seotud vererõhu ägeda rünnakuga podagra. Kusihappe sisalduse tõus võib olla tingitud allosteerilise pärssimise defektist, mis soodustab nn puriini nukleotiidide suurenenud biosünteesi. Kuid allosteeriline pärssimine ei ole mitte ainult mitmesuguste haiguste alus, vaid seda kasutab meditsiin nüüd ka terapeutilistel eesmärkidel. Näiteks peetakse BCR-ABL allosteerilist pärssimist praeguseks terapeutiliseks põhimõtteks kromosoomipositiivses leukeemia. Kaasaegne meditsiin rakendab allosteerilise pärssimise põhimõtet ka teistes piirkondades vähk ravi. Praegu otsivad teadlased järjest enam inhibiitoreid vähk uuringud. Selles kontekstis on USA uurimisrühmad avastanud Rali valgudnäiteks tunduvad vähiuuringute jaoks eriti huvipakkuvad. Operatsiooniravimist pole aga endiselt märke. Sellegipoolest on eriti allosteeriline, konkureerimata pärssimine valdkond, mis aitab vähi tulevikku kujundada ravi.
