Epiteel-mesenhümaalne üleminek ehk EMT viitab epiteelirakkude muundumisele mesenhümaalseteks rakkudeks. Sellel transformatsioonil on embrüonaalses arengus suur tähtsus. Kuid sellel protsessil on võtmeroll ka metastaasid kartsinoomides.
Mis on epiteeli-mesenhümaalne üleminek?
Epiteeli-mesenhümaalne üleminek on juba diferentseerunud epiteelirakkude muundamine diferentseerumata mesenhümaalseteks tüvirakkudeks. See protsess on eriti oluline embrüonaalse arengu ajal. Selle transformatsiooni käigus vabanevad epiteelirakud oma kinnitusest ja võivad kehas rännata. Selle käigus läbivad nad basaalmembraani. Keldrimembraan eraldab epiteeli, gliiarakud ja endoteel alates sidekoe-sarnane rakkudevaheline ruum. Diferentseerumata multipotentsete tüvirakkudena jõuavad migreerunud rakud seega areneva organismi kõikidesse piirkondadesse ja neid saab uuesti eristada igaks rakutüübiks. Epiteelirakud moodustavad nn epiteel, mis on näärmelise ja kattekoe koondnimetus. Mesenhüüm sisaldab želatiinseid ja embrüonaalseid sidekude, millest luud, kõhrsilelihased, südamelihased, neerud, neerupealiste koor, vereloome koos veri ja lümfisõlmed laevadja arenevad retikulaarsed, tihedad ja lahtised sidekuded.
Funktsioon ja ülesanne
Epiteeli-mesenhümaalne üleminek on embrüogeneesi ajal oluline protsess. Sel perioodil toimub suurenenud kasv, milles osalevad kõik keharakud. Nendes kasvuprotsessides osalevad ka juba diferentseerunud epiteelirakud. Selleks tuleb need aga uuesti muuta multipotentseteks tüvirakkudeks. Kõige intensiivsem kasv toimub aasta kaheksa esimesel nädalal rasedus. Tegelik embrüogeneesi protsess algab umbes kuuendal päeval rasedus pärast nn iduetappi (rakkude areng) ja kestab kuni kaheksanda rasedusnädala lõpuni. Selles faasis omandab epiteeli-mesenhümaalne üleminek suure tähtsuse, kuna kõik elundid on loodud nüüd. Paljud epiteelirakud kaotavad siin taas oma diferentseerumise ja kinnitumise. Nad rändavad läbi basaalmembraani ja jaotuvad kogu kehas. Seal käituvad nad taas nagu tavalised mitmepotentsiaalsed tüvirakud ja nad diferentseeruvad uut tüüpi rakutüüpideks. Muidugi saavad nad diferentseeruda ka tagasi epiteelirakkudeks. Selleks tuleb kõigepealt vähendada rakkude kontakti ja muuta epiteelirakkude polaarsus. Rakukontakti mõistetakse rakkude sidususena nn adhesiooni abil molekulid. Üks oluline adhesioonimolekul on E-kadheriin. E-kadheriin on transmembraanne glükoproteiin, mis sõltub kaltsium ioonid. See ühendab epiteelirakke omavahel ning tagab rakkude polaarsuse ja signaaliülekande. Embrüogeneesi ajal väheneb E-kadheriini aktiivsus. See toob kaasa rakkude assotsiatsiooni lõdvenemise. Samal ajal kaob ka rakkude polaarsus. Epiteelirakkudel on nii nn apikaalne (välimine) külg kui ka alumine külg, mis on suunatud alumise koe poole. Välimine külg asub pinnal nahk ja limaskestad, samas kui põhikülg on seotud sidekoe asub basaallamina all. Mõlemal poolel on erinevad funktsionaalsed ja struktuursed erinevused, pakkudes elundi morfoloogiat. Kuid embrüogenees nõuab rakkude kiireid muutusi ja paindlikkust, et kiiresti kasvuprotsessidega kohaneda. Pärast embrüogeneesi lõppu kaotab epiteeli-mesenhümaalse ülemineku tähtsus organismi jaoks.
Haigused ja häired
Epiteeli-mesenhümaalne üleminek (EMT) on organismile kasulik ainult väga lühikese embrüogeneesi perioodi jooksul. Pärast tormilist kasvufaasi diferentseeritakse rakud. Vajadust suure hulga multipotentsete tüvirakkude järele pole siis enam olemas. Seetõttu on see protsess inaktiveeritud. Kui pärast embrüogeneesi lõppu toimub epiteeli-mesenhümaalse ülemineku aktiveerimine, toimub see tavaliselt seoses pahaloomulise kasvajahaigused. Seega vastutab EMT arendamise eest metastaasid kontekstis vähk. Protsess sarnaneb embrüogeneesiga. Üldiselt on see mitmekihiline protsess, mis põhineb geneetilistel reguleerivatel mehhanismidel, mida pole veel täielikult mõistetud. Näiteks on paljud vastutustundlikud geenid aktiivsed ainult embrüonaalse arengu ajal. Pärast neid vaigistatakse. Nende geenide uuenenud aktiveerimise üks võimalik põhjus võib olla transkriptsioonifaktori Sox4 ülesreguleerimine. Vastavaid uurimistulemusi tutvustati Baseli ülikoolis. Sox4 aktiveerib omakorda mitmeid teisi geene, mis on seotud epiteeli-mesenhümaalse üleminekuga. Arvatakse, et vastavate geenide passiivsus on tingitud nende loetamatusest, mis on tingitud kindlatest ümbritsemisest valgud (histoonid). Kuid Sox4 geen tagab ensüümi nimega Ezh2. See on metüültransferaas, mis kutsub esile vastavate histoonide metüülimise. Selles protsessis muutuvad teised kaasatud geenid uuesti loetavaks ja aktiveerivad seeläbi epiteeli-mesenhümaalse ülemineku. Geneetilise materjali muutus toimub vähkkasvajas ja annab seega põhjuse selle täielikuks diferentseerumiseks vähk rakke. Ilma epiteeli-mesenhümaalse üleminekuta on vähk oleks ainult kasvama selle tekkekohas ja ei levinud. Metastaasid muudavad kasvaja aga eriti pahaloomuliseks ja agressiivseks. Seetõttu käib töö arendamise nimel ravimid mis pärsivad metüültransferaasi Ezh2 moodustumist. Kohane ravimid on juba välja töötatud, kuigi neid alles katsetatakse. Ühelt poolt leevendaks metastaaside tekke pärssimine vähi kasvu agressiivsust ja teiselt poolt avaneks võimalus ravida varem lootusetuid juhtumeid.
