Polümüksiinid on antibiootikumid mis võitlevad peamiselt gramnegatiiviga bakterid. Toimeained toimivad siiski ainult bakterid asuvad väljaspool keharakke. Nende tõhususe aluseks on nende reaktsioon fosfolipiidid bakterirakkude membraanidest.
Mis on polümüksiinid?
Polümüksiinid on antibiootikumid mis võitlevad peamiselt gramnegatiivselt bakterid. Polümüksiinid esindavad keeruliselt hargnenud polüpeptiide, mis koosnevad tavaliselt kümnest aminohapped. Neil on hüdrofoobne rasvhapped lõpus. Molekulaarne struktuur võimaldab moodustada polaarsust, mis vastab polaarsusele fosfolipiidid rakumembraanidest. Selle tulemusena need molekulid suudavad suhelda fosfolipiidid ja hävitada nende struktuur. Selle tulemusena bakter rakumembraan lahustub. Kui see on täielikult hävinud, toimub bakteri rakusurm. Polümüksiinid jõuavad bakteriteni aga ainult väljaspool rakku. Kui bakterid on juba keharaku membraanist läbi käinud, ei saa need toimeained neid enam hävitada. Peamiselt kasutatakse kahte polümüksiinide toimeainet. Üks on polümüksiin B ja teine kolistiin. Mõlema aine toimeviis on sarnane. Polümüksiinid ei saa siiski parenteraalselt imenduda (soolestikust mööda minnes), kuna neil on siis neerudele neurotoksiline ja kahjustav toime. Uuemates rakendustes kasutatakse kolistiini seetõttu eelravimi kujul nagu kolistimetaat naatrium (CMS).
Farmakoloogiline toime
Polümüksiine kasutatakse peamiselt patogeensete gramnegatiivsete bakterite tõrjeks. Gramnegatiivsed ja grampositiivsed bakterid erinevad oma rakumembraanide struktuuri poolest. Taani bakterioloog Grami väljatöötatud värvimismeetodi järgi saab neid kahte bakterirühma üksteisest hõlpsasti eristada. Värvimiseks kasutatakse põhivärvi rakumembraan moodustades kompleksi. Grampositiivsed bakterid näitavad värvimist, samas kui gramnegatiivseid baktereid ei saa värvida. Grampositiivsetel bakteritel on paks peptidoglükaanide mureiini ümbris rakumembraan, samas kui gramnegatiivsetel bakteritel on ainult õhuke mureiinikiht. Need erinevused mõjutavad bakterite tundlikkust erinevate suhtes antibiootikumid. Seega saab juba teatud antibiootikumide poolt või vastu otsustada Grami pleki kiire määramise abil. Oma polaarsuse tõttu reageerivad polümüksiinid peamiselt seotud fosfolipiididega polüsahhariidid. Seega tekivad polümüksiinide ja lipopolüsahhariidide (LPS) vahel keemilised sidemed. Gramnegatiivsete bakterite õhukese mureiinikihi tõttu jõuavad LPS-i paremini nendes bakterites olevad polümüksiinid. Selle tulemusel hävitatakse rakumembraan esialgu kuni kogu tsütoplasma sisaldus vabaneb, põhjustades bakteriraku surma. Bakterite tundlikkus polümüksiinide suhtes suureneb koos fosfolipiidide sisaldusega rakumembraanis. Nii leiti, et väga tundlike bakterite rakumembraanid seovad rohkem polümüksiine kui vähem tundlikud. Toimeainete keemiline modifitseerimine, näiteks terminaalse rasvhappe eemaldamine, võib samuti vähendada efektiivsust. Samuti on leitud, et mida kõrgem on kontsentratsioon antibiootikume, seda paremini võideldakse bakteritega. Uuringutes täheldati bakterimembraani villide tekkimist, mis viis täieliku hävimiseni. Kui kontsentratsioon oli liiga madal, membraani ei olnud võimalik täielikult lahustada ja bakter jäi ellu. Ravi ajal pole vahet, kas bakterid on puhkeseisundis või lihtsalt jagunevad. Mõlemas faasis on võimalik võrdselt hea juhtimine.
Meditsiiniline rakendus ja kasutamine
Nii polümüksiin B kui ka kolistiin omavad sama toimespektrit. Teiste seas kontrollivad nad eriti hästi selliseid gramnegatiivseid baktereid nagu Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp, Pasteurella spp, Haemophilus spp, Vibrio spp, Bordetella spp või Aerobacter. Ravile hästi reageerivad eriti tundlikud bakterid on Acinetobacter spp, Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida või Pseudomonas aeruginosa. Võib esineda ka resistentsust polümüksiinidele. Kuid neid juhtub harva. Vastupanu võib tuleneda toimeainete muutustest bakteripinnal, rakumembraani sisenemise pärssimisest või bakteripinna muutustest. Näiteks moodustavad mõned bakterid seedetrakti ensüümide mis lõhustavad juba rakupinnal olevad polümüksiinide polüpeptiidid. Lisaks sisaldavad mõned bakterid teatud pumpasid, mis transpordivad rakku tunginud antibiootikume uuesti rakust välja. Bakteri pinna muutus, mida võib näha näiteks madalamal Tihedus fosfolipiidid, võivad samuti aidata resistentsusele. Peamisteks kasutatavateks polümüksiinideks on polümüksiin B või kolistiin. Mõlema aine toimeviis on sama. Kuid kolistiini saab kasutada otse ainult salvid, aerosoolides sissehingamine ravivõi suu kaudu soole raviks. See imendub soolestikus vaevalt, mistõttu süsteemseks kasutamiseks võib seda manustada ainult parenteraalselt (näiteks intravenoosselt). Kuid puhtal kolistiinil on parenteraalselt imendumisel neerude suhtes neurotoksiline ja toksiline toime. Kuid eelravimina võib see imenduda ilma tüsistusteta nagu kolistimetaat naatrium (CMS).
Riskid ja kõrvaltoimed
Nagu varem mainitud, ei tohiks kolistiini võtta parenteraalselt, st soolest mööda minnes, sest siis võivad tekkida neurotoksilised ja nefrotoksilised toimed. See kehtib ka teiste polümüksiinide kohta. Kolistiini suukaudne manustamine ei sobi süsteemseks kasutamiseks, sest see ei imendu soolestiku kaudu peaaegu üldse. Kuid eelravimina kolistimetaat naatrium (CMS), saab seda süsteemselt kasutada.
