Türosiinikinaas

Mis on türosiinikinaas?

Türosiinikinaas on spetsiifiline rühm ensüümide mis on funktsionaalselt omistatud proteiinkinaasidele biokeemilises mõttes. Valgukinaasid viivad pöörduvalt (tagasireaktsiooni võimalus) fosfaatrühmad aminohappe türosiini OH-rühma (hüdroksürühm). Fosfaatrühm viiakse teise valgu türosiini hüdroksürühma. Selle ülalkirjeldatava pöörduva fosforüülimise kaudu võivad türosiini kinaasid otsustavalt mõjutada valgud ja seetõttu mängivad olulist rolli signaaliülekande radadel. Türosiinkinaaside funktsiooni ravimi sihtmärkidena kasutatakse peamiselt terapeutiliselt, näiteks onkoloogias.

Ülesanne ja funktsioon

Türosiini kinaasid tuleb kõigepealt jagada membraaniga seotud ja membraaniga mitteseotud türosiini kinaasideks, et mõista nende funktsiooni. Membraaniga seotud türosiinkinaasidel võib olla oma proteiinkinaasi aktiivsus, kusjuures kinaasi funktsioon aktiveeritakse retseptori kompleksi osana rakumembraan. Vastasel juhul võivad membraaniga seotud türosiinkinaasid olla küll funktsionaalselt seotud retseptorkompleksiga, kuid ei pruugi selles otseselt lokaliseeruda.

Sel juhul loovad türosiinikinaas ja retseptor sideme, mille kaudu konkreetne signaal edastatakse retseptori kaudu kinaasile. Membraaniga mitteseotud türosiinikinaasi korral asub kinaas kas raku tsütoplasmas või tuumas. Sõltuvalt struktuurifunktsioonist ja sellega seotud funktsioonidest võib tuua erinevaid türosiinikinaaside näiteid.

Membraaniga seotud türosiinikinaaside näited on insuliin retseptor, EGF retseptor, NGF retseptor või PDGF retseptor. See näitab, et türosiinikinaase kasutavad signaalide kaskaadid on inimkehas eluliselt tähtsad protsessid. The insuliin retseptor reguleerib insuliini vabanemist kõhunääre seoses söögikordadega.

EGF-retseptoril on spetsiifilised seondumissaidid mitmete ligandide jaoks, kaasa arvatud EGF või TNF-alfa. Valgu ligandina mängib EGF (epidermaalne kasvufaktor) kasvufaktorina (rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine) silmapaistvat rolli. TNF-alfa on seevastu üks tugevamaid põletikuvastaseid markereid inimkehas ja mängib põletiku diagnoosimisel olulist diagnostilist rolli.

PDGF on omakorda trombotsüütide poolt vabanev kasvufaktor (veri vereliistakute), mis kutsub esile haava sulgemise ja mängib praeguste uurimistulemuste kohaselt rolli ka pulmonaalse hüpertensiooni tekkes. Membraaniga mitteseotud türosiinkinaaside näited on ABL1 ja Januse kinaasid. Põhimõtteliselt kulgeb spetsiifilise teabega signaalide kaskaad türosiinikinaasi korral alati samal stereotüüpsel viisil.

Esiteks peab sobiv ligand seonduma retseptoriga, mis tavaliselt asub rakkude pinnal. See seos luuakse tavaliselt ligandi ja retseptori ühtse valgu struktuuri abil (võtmeluku põhimõte) või seondumisel retseptori teatud keemiliste rühmadega (fosfaat-, sulfaatrühmad jne). Retseptori valgu struktuuri muudab sidumine.

Eriti türosiinikinaaside korral moodustab retseptor homodimeere (kaks identset valgu subühikut) või heterodimeere (kaks erinevat valgu alaühikut). See nn dimeriseerimine võib viia türosiinikinaaside aktiveerumiseni, mis, nagu juba eespool mainitud, asuvad retseptoris või retseptori tsütoplasma poolsel küljel (raku sisemusse suunatud). Aktiveerimise kaudu on retseptori türosiinijääkide hüdroksürühmad seotud fosfaatrühmadega (fosforüülimine).

See fosforüülimine loob rakusiseselt lokaliseeritud tuvastamiskohad valgud, mis võib seejärel nendega seonduda. Nad teevad seda spetsiifiliste järjestuste (SH2 domeenid) kaudu. Pärast fosfaatrühmadega seondumist käivitatakse väga keerukad signaalikaskaadid rakutuum, mis omakorda viib fosforüülimiseni.

Tuleb märkida, et fosforüülimine türosiinikinaaside toimel võib mõjutada valgud mõlemas suunas. Ühelt poolt saab neid aktiveerida, kuid teiselt poolt saab neid ka inaktiveerida. Seega ilmneb, et türosiinikinaasi aktiivsuse düsbalanss võib põhjustada kasvufaktoriga seotud protsesside liigset stimuleerimist, mis lõpuks viib keharakkude suurenenud proliferatsiooni ja de-diferentseerumise (rakulise geneetilise materjali kadu). Need on kasvaja arengu klassikalised protsessid. Türosiinikinaaside puudulikud regulatiivsed mehhanismid mängivad aga otsustavat rolli ka türosiini kinaaside korral diabeet suhkurtõbi (insuliin retseptor), arterioskleroos, pulmonaalne hüpertensioon, teatud vormid leukeemia (eriti CML) või mitte-väike rakk kops vähk (NSCLC).