Elusorganismide keerulised rakulised ja füsioloogilised protsessid vajavad molekulaarsel tasemel täpset reguleerimist, et tagada näiteks looma või taime kohanemisvõime tema elupaigaga. Selleks arvukalt molekulid olemas, mis sekkuvad sellistes protsessides nagu rakkude kommunikatsioon, metabolism või rakkude jagunemine. Üks nendest molekulid on valk kalmoduliin, mis abiga kaltsium, mõjutab paljude teiste bioloogiliselt aktiivsete toimimist valgud.
Mis on kalmoduliin?
Kalmoduliin on rakusisene reguleeriv valk, mis seondub kaltsium ioonid. Struktuuri põhjal kuulub see EF-käte rühma valgud. Kalmoduliini kuju, mis koosneb 148-st aminohapped ja on 6.5 nm pikk, meenutab hantlit. Molekulaarne mass selle valgu molekuli osa on umbes 17 kDa. Tänu oma bioloogilisele funktsioonile rakusiseses signaaliülekandes võib kalmoduliini klassifitseerida ka teiseks sõnumitoojaks, st sekundaarseks sõnumitoojaks, mis ise ei ole ensümaatiliselt aktiivne. Valgu kahes sfäärilises domeenis on 1.1 nm kaugusel kaks heeliksi-aasa-heeliksi motiivi, millest kokku neli kaltsium ioone saab siduda. Seda struktuuri nimetatakse EF-käeks. EF-käe struktuurid on ühendatud vesinik kalibuliini antiparalleelsete beeta-lehtede vahelised sidemed.
Funktsioon, tegevus ja rollid
Kalmoduliin vajab toimimiseks kolme kuni nelja seotud kaltsiumi iooni molekuli kohta. Aktiveerimisel osaleb moodustunud kaltsium-kalmodululiini kompleks mitmesuguste retseptorite reguleerimises, ensüümideja ioonikanalid, millel on lai valik funktsioone. Hulgas ensüümide reguleeritud on fosfataaskaltsineuriin, millel on oluline roll immuunvastuse reguleerimisel, ja endoteeli lämmastikoksiid süntaas (eNOS), mis toodab NO - d, mis muu hulgas vastutab lõõgastus silelihaste jaoks ja seega ka laienemiseks veri laevad. Lisaks aktiveeritakse madalal kaltsiumikontsentratsioonil adenülaatsüklaas (AC), samas kui kõrge kaltsiumikontsentratsiooni korral aktiveeritakse selle ensümaatiline vaste fosfodiesteraas (PDE). Seega saavutatakse reguleerimismehhanismide ajaline järjestus: algul alustab AC signaaliraja tsüklilise AMP (cAMP) tootmise kaudu; hiljem lülitab selle raja CAMP lagunemise kaudu selle vaste PDE uuesti välja. Kalmoduliini regulatiivne toime valgukinaasidele nagu CaM kinaas II või müosiini kerge ahela kinaas (MLCK) on aga eriti tuntud ja seda käsitletakse allpool. CAMKII võib siduda a fosfaat jäägid erinevatele valgud ja seeläbi mõjutada energia metabolism, ioonide läbilaskvus ja neurotransmitterite vabanemine rakkudest. CAMKII esineb eriti suurtes kontsentratsioonides aju, kus arvatakse, et sellel on oluline roll neuronite plastilises, st kõigis õppimine protsessid. Kuid kalmoduliin on asendamatu ka liikumisprotsesside jaoks. Puhkeseisundis kontsentratsioon kaltsiumioonide sisaldus lihasrakkudes on väga madal ja kalmoduliin on seetõttu passiivne. Kui aga lihasrakk on põnevil, voolab kaltsium rakuplasmasse ja hõivab kofaktorina kalmoduliini neli sidumiskohta. See võib nüüd aktiveerida müosiini kerge ahela kinaasi, mille tulemuseks on raku kontraktiilsete kiudude nihe, võimaldades seeläbi lihaste kokkutõmbumist. Muud vähemtuntud ensüümide kalmoduliini mõju all on guanülaattsüklaas, Ca-Mg-ATPaas ja fosfolipaas A2.
Moodustumine, esinemine, omadused ja optimaalsed tasemed
Kalmoduliini leidub kõigis eukarüootides, mis hõlmavad kõiki taimi, loomi, seeni ja amööbiliste organismide rühma. Kuna kalibuliini molekul on nendes organismides oma struktuurilt tavaliselt suhteliselt sarnane, võib arvata, et see on arengupõhiselt iidne valk, mis tekkis evolutsiooni alguses. Reeglina on kalmoduliin raku plasmas suhteliselt suurtes kogustes. Närvirakkude tsütosoolis näiteks tavaline kontsentratsioon on umbes 30-50 μM või 0.03-0.05 mol / l. Valk moodustub transkriptsiooni ja translatsiooni kontekstis CALM-i abil geen, millest tänaseks on teada kolm alleeli, tähistatud CALM-1, CALM-2 ja CALM-3.
Haigused ja häired
On mõningaid keemilisi aineid, mis võivad avaldada kalmoduliinile pärssivat toimet ja on seetõttu tuntud kui kalmoduliini inhibiitorid. Enamikul juhtudel põhineb nende inhibeeriv toime asjaolul, et nad transpordivad kaltsiumi rakust välja ja eemaldavad selle kalmoduliinist, mis on siis viibivad nad ainult mitteaktiivses olekus. Nende pärssivate ainete hulka kuulub näiteks W-7. Lisaks mõned fenotiasiin psühhotroopsed ravimid pärsib kalmoduliini. Nii laiad kui kalmoduliini regulatiivsed funktsioonid on, on erinevad ka mõeldavad defektid ja häired, kui kofaktori kaltsium ei saa valku enam aktiveerida ja seega on reguleeritud sihtensüümid omakorda vähem aktiivsed. Näiteks CAMKII puudulik aktiveerimine võib põhjustada neuronite plastilisuse piiramist, mis on aluseks õppimine protsessid. MLCK aktivatsiooni vähenemine kahjustab lihaste kontraktsiooni, mis võib viima liikumishäirete juurde. Kaltsuluriini ensüümi madalam aktiveerimine kalmoduliinipuuduse tõttu mõjutaks keha immuunvastust ja eNO-de madalam aktiveerimine viima NO kontsentratsioonide vähendamiseks. Viimane põhjustab probleeme eriti seal, kus lämmastikoksiid peaks muul viisil soovimatuid ära hoidma veri hüübima ja laienema laevad parema verevoolu eesmärgil. Siinkohal tuleb siiski mainida ka seda, et teatud tingimustel võib kaltsiumisensori frekveniin üle võtta kalmoduliini bioloogilised funktsioonid ja seeläbi molekuli asendada.
