Toodet
Metotreksaat on kaubanduslikult saadaval parenteraalseks kasutamiseks mõeldud lahusena ja tablettidena. Vaata ka all metotreksaat eeltäidetud süstal (madalaannus).
Struktuur ja omadused
Metotreksaat (C20H22N8O5Mr = 454.44 g / mol) on dikarboksüülhape, mis eksisteerib kollase kuni oranži kristallina pulber mis on praktiliselt lahustumatu vesi. Metotreksaat töötati välja a foolhape analoog.
efektid
Metotreksaadil (ATC L01BA01, ATC L04AX03) on antineoplastiline, immunosupressiivne ja põletikuvastane toime. Algselt töötati välja a foolhape antagonist vähk teraapias, kuid nüüd kasutatakse seda paaksis peamiselt põletikuliste reumaatiliste haiguste korral. Tsütostaatiline toime on tingitud mitmesuguste inhibeerimisest foolhape-sõltuv ensüümide puriinide ja pürimidiinide sünteesis, pärssides seeläbi DNA sünteesi ja seeläbi kasvajarakkude proliferatsiooni.
Toimemehhanism
Metotreksaadi toime põhineb foolhappe biosünteetilise raja võtmeensüümi dihüdrofoolhappe reduktaasi inhibeerimisel. See katalüüsib foolhappe redutseerimist dihüdrofoolhappeks ja edasi tetrahüdrofoolhappeks, mis on vajalik puriini nukleotiidide sünteesiks. Metotreksaat pärsib ka teisi ensüümide foolhappe biosünteesi rajal, näiteks tümidülaadi süntetaas, mis vastutab pürimidiini sünteesi eest. Nende folaadist sõltuvate etappide blokeerimine pärsib AMP, GMP, DNA ja RNA sünteesi, mille tulemuseks on rakutsükli peatumine ja seeläbi kasvajarakkude proliferatsiooni pärssimine. Metotreksaadi immunosupressiivne või põletikuvastane toimeviis ei ole täielikult välja selgitatud (vt kirjandust).
Näidustused
Metotreksaat tsütostaatilise ainena (suurte annuste ravi):
- Äge lümfotsütaarne ja müeloidne leukeemia.
- Mitte-Hodgkini lümfoomid, eriti kesknärvisüsteemi lümfoomid.
- Tahked kasvajad, nagu rinna-, kopsu- ja põievähk, samuti pahaloomulised pea- ja kaelakasvajad ning koriokartsinoomid
- Laste ja noorukite osteosarkoom
Metotreksaat kui immunosupressant (sügavannusravi) sobib teatud autoimmuunhaiguste, näiteks:
- Reumatoid artriit, juveniilne idiopaatiline artriit.
- Psoriaasi rasked vormid
- Haruldasem täna: Crohni tõbi ja hulgiskleroos
Vt ka metotreksaadi eeltäidetud süsti (madalaannus).
Annus
Ravimimärgise järgi. Sisse vähk metotreksaadi annust oluliselt kõrgem kui immunosupressiivsel ravil (kõrge annus kuni 12 ′ 000 mg / m2(väike annus 5-15 mg nädalas). Suurte annuste ravis on metotreksaadi toime antagonistlik täiendava toimega haldamine foolhapet, et vältida kiiresti jagunevate rakkude kahjustamisest põhjustatud tõsiseid kõrvaltoimeid.
Vastunäidustused
Metotreksaat on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral rasedus ja imetamine neerupuudulikkuse, maksakahjustuse, olemasolevate vereloomesüsteemi haiguste, immuunpuudulikkuse, seedetrakti haavandite ning raskete või olemasolevate infektsioonide ja alkoholi liigtarbimisega patsientidel. Erilist rõhku tuleks panna neerude düsfunktsioonile. Täielik teave ettevaatusabinõude ja interaktsioonid leiate ravimi infolehelt.
interaktsioonid
interaktsioonid koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, glükokortikoidid, antibiootikumid, allopurinoolile, teofülliinja suukaudsed antikoagulandid on esmatähtis probleem. Kõrvaldamine metotreksaadist toimub peaaegu täielikult neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Vere kaudu eritub ainult väike osa sapi. Ained, mis vähendavad metotreksaadi kliirensit, põhjustavad toksilisust. Oluline koostoime tekib siis, kui probenetsiid võetakse samaaegselt. See pärsib nii neerutuubulite sekretsiooni kui ka orgaaniliste anioonide eritumist sapiga, mille tulemuseks on kõrvaldamine metotreksaadi sisaldus. Kuid, probenetsiid kasutatakse tänapäeval praktikas harva. Kolestüramiin on vastupidine efekt. See suurendab sapiteede eritumist ja seega ka kõrvaldamine metotreksaadi sisaldus. Seetõttu saab seda kasutada metotreksaadi üleannustamise või neerufunktsiooni häirete korral. Kolestüramiin kasutatakse ka tänapäeval harva. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on ka orgaanilised anioonid ja võivad selleni viia interaktsioonid, mis on eriti märkimisväärne aastal vähk ravi suurte MTX-i annustega. Kirjandus teatab, et metotreksaadi nihkumine seondumine valkudega suurendab oluliselt veri tasemed. Selle tulemuseks on tõsine hematoloogiline ja seedetrakti toksilisus, mis võib põhjustada surma. Kasutajaga on kirjeldatud muid koostoimeid glükokortikoidid, antibiootikumid nagu trimetoprim ja trimetoprim koos sulfametoksasooliga, allopurinoolile, teofülliinja teiste seas suukaudsed antikoagulandid.
Kahjulikud mõjud
Seedetrakti sümptomid nagu suu limaskesta põletik, kõhulahtisus, iiveldus, ebamugavustunne kõhus on ühed kõige sagedasemad kõrvaltoimed. Luuüdi depressioon täheldatakse sageli ka sõltuvalt annusest või neerufunktsioonist ja võimalikust akumulatsioonist. Metotreksaat ja selle peamine metaboliit 7-hüdroksümetroksaat seonduvad rakkudes polüglutamaadiga. Need metotreksaat-polüglutamaadid akumuleeruvad kudedes ja eriti peensooles epiteel. Teine väga levinud kahjulik kõrvaltoime on maks ensüümide (transaminaasid); raske maks võib tekkida kahju. Vastupidiselt seedetrakti kõrvaltoimetele saab transaminaaside kasvu vältida, asendades foolhappe metotreksaadiga. Muud kõrvaltoimed: neerude düsfunktsioon, nahk lööve, harva juuste väljalangemine, kopsupõletik ja allergilised reaktsioonid. Tavaline labor järelevalve neeru- ja maksafunktsioon on kõrvaltoimete profiili tõttu hädavajalik.
