Beeta-sekretaas kuulub proteaaside perekonda. Ta osaleb beeta-amüloidi moodustumises, millel on oluline roll teabe edastamisel aju. Samal ajal mängivad beeta-sekretaas ja beeta-amüloid olulist rolli Alzheimeri haigus.
Mis on beeta-sekretaas?
Beeta-sekretaas kuulub lagunevate proteaaside rühma valgud konkreetsetes kohtades. See asub endoplasmaatilise retikulumi ja Golgi aparaadi membraanis. Selle aktiivne sait sisaldab kahte aspartaadi jääki. See aktiivne sait paikneb membraanivälises piirkonnas. Beeta-sekretaas on tuntud ka kui aspartaadi proteaas. Aktiivses vormis tähistab see dimeeri. Lisaks beeta-sekretaasile on olemas ka alfa- ja gammasekretaas. Kõik kolm proteaasi lõhustavad valgu APP (amüloidi eellasvalk). Beeta- ja gammasekretaas toodavad beeta-amüloidi. APP täpne funktsioon pole veel teada. Näib, et amüloidid mängivad teabe edastamisel olulist rolli. Tuntum on aga see, et beeta-amüloidid mängivad olulist rolli Alzheimeri haigus. Neid saab amüloidnaastudena ladestada aju.
Funktsioon, efektid ja rollid
Beeta-sekretaasi ülesanne on lõhustada valk APP beeta-amüloidideks. On kaks beeta-amüloidi, mida nimetatakse amüloid-beeta 40 ja amüloid-beeta 42. Need moodustuvad kahe ensüümide beeta-sekretaas ja gammasekretaas. Beeta-amüloididel on antimikroobne toime. Samal ajal osalevad nad närvikiudude müeliinikestade moodustamises. Kuid amüloidid on ka neurotoksilised. Nad moodustavad nn amüloidsed naastud aju, mis võib viima et Alzheimeri haigus. Need toksilised naastud moodustuvad aga alles siis, kui beeta-sekretaas lõhustab valgu APP. Alfa-sekretaasi lõhustamisel vesi-lahustuv valgud moodustuvad, mis ei moodusta naaste. Teabe edastamiseks neuronitele on siiski vajalik teatud kogus beeta-amüloidi. Teaduslikud uuringud on isegi näidanud, et beeta-amüloidid mängivad ajus teabe edastamisel keskset rolli. Protsesside mehhanism pole aga veel hästi mõistetav.
Moodustumine, esinemine, omadused ja optimaalsed tasemed
Beeta-sekretaas on igas keharakus endoplasmaatilise retikulumi ja Golgi aparaadi transmembraanse komponendina. See tekitab normaalse metabolismiga pidevalt beeta-amüloidi, lõhustades APP antimikroobseks kaitseks. Beeta-amüloidi sadestumist seal ei toimu. Enamik valku APP ulatub rakust välja. Väiksem osa asub lahtris. See on nn transmembraanne molekul. Lisaks beeta-sekretaasile lõhustab alfa-sekretaas ka valgu APP väiksemateks mitte-amüloidideks molekulid, aga need on vesi lahustuvad ja neid ei ladestata kuhugi. Vastupidiselt beeta-amüloididele on valgud moodustunud alfa-amüloididel, on neuroprotektiivsed omadused. Nad kaitsevad aju neurotoksiliste naastude eest. Valgu APP lõhustamisel beeta-sekretaasi abil a vesikõigepealt lõhustatakse ka lahustuv fragment. Seejärel lõigatakse teise etapina jääkmolekul gammasekretaasi abil beeta-amüloidiks ja APP rakusiseseks domeeniks.
Haigused ja häired
Beeta-sekretaasi roll Alzheimeri tõbi on hästi teada. Kui kontsentratsioon beeta-amüloidide sisaldus on kõrgenenud, neid saab ladestuda aju amüloidnaastudena. See viib neuronite surma ja seega aju atroofiani. Seniilsete naastude tekkimise mehhanism pole veel täielikult välja selgitatud. Beeta-amüloididel on organismis olulised funktsioonid. Eelkõige on neil keskne roll infotöötluses. Kui aga nende kontsentratsioon muutub liiga kõrgeks, ladestuvad nad neuronite vahel naastudena. Eelkäija APP-l on kaks konkureerivat lõhustamisrada. APP jaotatakse alfa-sekretaasi abil vees lahustuvateks komponentideks või beeta- ja gammasekretaasi abil beeta-amüloidideks. Mõlemad reaktsioonid on omavahel tasakaalus. Kui see tasakaal on nihutatud teise degradatsioonitee kasuks, Alzheimeri tõbi areneb. Põhjusena on avastatud mitu mutatsiooni. Siiski ei mängi mingit rolli beeta-sekretaasi mõjutavad mutatsioonid. Muuhulgas võib geneetiliselt muundatud APP muutuda suuremaks riskiks Alzheimeri tõbi. Valku APP kodeerib a geen kromosoomil 21. Seega selle mutatsioon geen võimalik viima kuni Alzheimeri tõveni. Downi sündroom on ka suurem tõenäosus areneda dementsus põhineb seniilsetel tahvlitel. Siin, kontsentratsioon valgu APP suureneb, kuna 21. kromosoom esineb kolm korda. Üldiselt pole haiguse põhjust veel täielikult välja selgitatud. Lisaks geneetilistele teguritele, põletikulised protsessid ajus, infektsioonid prioonidega, diabeet, kõrgendatud kolesterooli arutatakse ka tasemeid, traumasid või keskkonnamõjusid. Näiteks on pakutud, et see kasvas alumiinium kontsentratsioon toidus võib põhjustada Alzheimeri tõbe. Lõppkokkuvõttes on haiguse eelduseks aga alati seniilsete amüloidnaastude moodustumine beeta-amüloididest. Alzheimeri tõbe iseloomustab progresseeruv dementsus. Kognitiivne jõudlus väheneb ja igapäevaseid tegevusi on üha raskem juhtida. Siiani pole haiguse raviv ravi võimalik. Ainult haigusprotsessi saab aeglustada. Praegu püütakse välja töötada nn beeta-sekretaasi inhibiitorid. Need on ravimid mis pärsivad beeta-sekretaasi aktiivsust, et peatada haigusprotsess Alzheimeri tõve korral. Siiani pole turul ühtegi beeta-sekretaasi inhibiitorit. Vastav ravimiarendus on alles varajases faasis. Seega on üldiste hinnangute kohaselt Alzheimeri tõve vastase ravimi turule toomist oodata mitte varem kui 2018. aastal.
