Initsiatsioon on esimene samm ja seega ettevalmistamine tõlkimiseks, transkriptsiooniks ja replikatsiooniks. Need etapid koos sisuliselt viima et geen väljendus. Algatamine mängib rolli patofüsioloogias ka selliste haiguste osas nagu vähk.
Mis on initsiatsioon?
Initsiatsioon on esimene samm ja seega ettevalmistamine tõlkimiseks, transkriptsiooniks ja replikatsiooniks. Need etapid koos sisuliselt viima et geen väljendus. Tõlkimine hõlmab keele sünteesi valgud elusorganismide rakkudes kopeeritud geneetilise teabe abil. Transkriptsioon on seevastu RNA süntees, kasutades matriitsina DNA-d, mille tulemuseks on RNA. Nagu tõlge, on ka transkriptsioon selle oluline osa geen väljendus. Jooksul geneetika, replikatsioon on DNA koopiate tootmine. Kõik ülaltoodud protsessid koosnevad mitmest etapist. Nii replikatsiooni, translatsiooni kui ka transkriptsiooni esimene faas on initsiatsioon. Seega on initsiatsioon kõigi geeniekspressiooni komponentide algprotsess. Tavaliselt eelneb initsiatsioonile nn preinitatsioonikompleksi tootmine. Transkriptsiooni, translatsiooni ja replikatsiooni algatused erinevad üksteisest protsessi olemuse ja eesmärgi poolest. Lisaks erineb initsiatsiooni faas eluvormiga ja kulgeb vastavalt eukarüootides erinevalt kui prokarüootides.
Funktsioon ja ülesanne
Tõlke algatamiseks moodustatakse eelinitsiatsiooni kompleks. See kompleks koosneb ribosoomi nn 40S alaühikust ja initsiaatorist tRNAMet. See sisaldab ka GTP-d ja initsiatsioonitegureid. Nende elementide kombinatsioon tunneb küpset mRNA ära 5'-otsas, saab seda siduda ja uurida järgnevas analüüsis 5'3'-suunast. Need protsessid toimuvad seni, kuni uuriv kompleks tunneb ära nn stardikodoni ehk AUG. Pärast selle koodoni äratundmist seondub ribosomaalne 60S alaühik sellega, põhjustades initsieerimistegurite vabanemist. Alles siis saab mRNA translatsioon toimuda tõlke tähenduses. Kõigis eukarüootides sõltub geeniekspressiivne transkriptsioonietapp ka erinevatest transkriptsioonifaktoritest koosnevast preinitatsioonikompleksist. Kompleksis osalevad tegurid hõlmavad TFIIA, TFIID, TFIIB ja TFIIF. DNA matriits viiakse RNA polümeraasi katalüütilisse keskmesse, et hõlbustada esialgse fosfodiestersideme moodustumist. Ainult see alamsamm algatab tegeliku transkriptsiooni. Replikatsiooni initsiatsioonifaasis käivitatakse taas DNA amplifikatsioon, purustades DNA topeltheeliksi. See murdumine toimub DNA konkreetses punktis ja teostatakse helikaasi abil. Pärast primaasiga märgistamist kinnitub polümeraas purustatud DNA külge. Replikatsiooni alguses on rakus spiraalne DNA korrastamata, ümmarguse või sirgjoonelise paigutusega ja ka keerdunud. Replikatsiooniks tuleb eukarüootne DNA kõigepealt lahti keerata, mille tulemuseks on DNA topeltahelate järjest suurem keerdumine. Replikatsiooni algatamise ajal toimub ka DNA ahelate lõhustamine. Replikatsioonifaasi algatamiseks on vajalik nn replikatsiooni alguspunkt, millest sõltub lähtepunkt. Selles lähtekohas vesinik sidumine omavahel alused üksikutest ahelatest eraldatakse initsiatsiooni käigus. Pärast kiudude avanemist toimub kruntimine. RNA fragment, mida nimetatakse ka praimeriks, kinnitatakse vabade üksikute ahelate külge RNA polümeraasi primaasi abil. See kompleks vastab primosoomile ja seda kasutab DNA polümeraas hüppelähtena. Kui DNA polümeraas on alustanud teise DNA ahela sünteesi, töötab see oma tee lõpuni. Seega toimub mis tahes replikatsiooni reguleerimine initsiatsioonifaasis.
Haigused ja häired
Patofüsioloogias mängib initsiatsiooni kontseptsioon rolli peamiselt kontekstis vähk rakke. Pahaloomuliste protsesside algatamine on peamiselt tingitud kokkupuutest kahjulike ja mutanogeensete mõjudega. Kantserogeneesi geneetilised mehhanismid hõlmavad punktmutatsiooni, amplifikatsiooni, deletsiooni ja kromosoomide ümberkorraldamist. Selles kontekstis on punktmutatsioon geenimutatsiooni variant, milles DNA-s toimub spetsiifilise nukleotiidi vahetamine, lisamine või asendamine. Punktmutatsioonid võivad järelikult olla asendused, üleminekud ja teisendamised, sisestamised või kustutamised. Seega viib punktmutatsioon valgu biosünteesi geeniprodukti muutumiseni. Amplifikatsioon hõlmab rakuprotsessi või molekulaargeneetilist protseduuri nukleiinhappe võimendamiseks, mis vähi tekke korral viib kartsinogeneesini. Deletsioonid vastavad omakorda DNA segmentide kadumisele, mis võib vastata üksikute kadumisele alused või suuremad alusjärjestused tervete kromosoomisegmentide osas. Kui ainult vallaline alused mõjutatakse, toimub kustutamine tavaliselt punktmutatsiooni kontekstis. Kui kustutamise teel muudetakse tervet kromosoomi, kasutatakse terminit kromosomaalne aberratsioon. Seoses kantserogeneesiga uurivad teadlased ülalnimetatud protsesse nende rolli kohta pahaloomuliste rakkude initsieerimisel. Nende teadusuuringute eesmärk on arendada erinevaid meetmed eest vähk ärahoidmine. Seega on kantserogeneesi kontekstis initsiatsioon esimene samm ja kirjeldab kokkuvõttes mutatsiooni, mille rakk kantserogeeni toimel läbi viib. Teoreetiliselt saab seda mutatsiooni elimineerida DNA parandamisega või elimineerida apoptoosi (rakusurma) abil. Kuid eriti vanematel patsientidel ei ole DNA parandusmehhanismid mutatsiooni kõrvaldamiseks enam piisavalt tugevad. Seega on kantserogeenne mutatsioon pöördumatu. Kartsinogeneesis mõjutab selline mutatsioon alati geeni, mis kontrollib rakutsüklit ja rakkude jagunemist. Kantserogeenid on genotoksilised ained, mis seisund pahaloomuline initsiatsioon ja tingimata põhjustada mutatsiooni.
