Alzheimeri tõbi: põhjused

Patogenees (haiguse areng)

Põhjus Alzheimeri tõbi on teadmata. Käsitletakse geneetilisi ja ainevahetushäireid, samuti aeglasi viirusnakkusi (tsentraalse infektsiooni infektsioon) närvisüsteem (CNS), mis on seotud ülipika inkubatsiooniperioodiga (aeg patogeeni kehasse sisenemise ja esimeste sümptomite ilmnemise vahel)). Võimalike põhjustena peetakse ka toksilisi, nakkuslikke ja immunoloogilisi tegureid aju haigestunud patsientidest, teatud valgu ladestumine molekulid - amüloidsed naastud (beeta-amüloidsed naastud) - saab pärast surma lahata. Need mõjutavad negatiivselt närve ja ergastuse edastamine saatjate abil. Lisaks on raku energiavarustus aju on kahjustatud. Põhjus näib olevat väike valgufragment, mida nimetatakse beeta-amüloidiks. mitokondrid (rakkude elektrijaamad) koosneb umbes 1,500 erinevast valgud. Need peavad rändama mitokondrid et nad saaksid seal oma tööd teha. See import toimub nn signaaljärjestuse abil, mis on väikesed valgu fragmendid, mis smugeldavad valku mitokondrid. Pärast importimist, st pärast sama sisestamist, signaalijada tavaliselt eemaldatakse. Nüüd on tõestatud, et valgufragment beeta-amüloid takistab mitokondritel nende signaaljärjestuste eemaldamist. Selle tagajärjel saavad mitokondrid toimida ainult energia metabolism piiratud ulatuses. Teine oluline mehhanism patogeneesis Alzheimeri tõbi mängib neurotransmitter glutamaat, mida toodetakse üle, kui beeta-amüloidi koguneb suures koguses aju. Glutamaat kontrollib umbes 70% kõigist närvirakkudest ja tagab selle õppimine ja mälu toimuda. Sisse Alzheimeri patsiendid glutamaat kontsentratsioon vahel närve on püsivalt suurenenud, st närvirakud on püsivalt põnevil ja kaotavad oma võime toimida. See on teada hüperinsulinism (suurenenud kontsentratsioon hormooni insuliin aasta veri üle normi) - leitud aastal diabeet 2. tüüpi suhkurtõbi (diabeet) - viib beeta-amüloidi sisalduse suurenemiseni vereplasmas. Sisse Alzheimeri tõbi, ajus leidub amüloidi ladestusi. Seetõttu on seos hüperinsulinism ja hilisem algus Alzheimeri haigus on hüpoteesitud. Amüloidpatoloogia näib ainult kiirendavat neurodegeneratsiooni protsessi. Teised neurodegeneratiivsed protsessid, mida saab tuvastada neurodegeneratsioonimarkeritega, on tõenäoliselt otsustavad. Amüloidpatoloogia ja silmatorkavate neurodegeneratsioonimarkeritega patsientidel esines kognitiivse languse märkimisväärne areng. Siiski võib tuvastada ka AD-ga amüloidpatoloogiata patsiente, kellel kõigil olid patoloogilised neurodegeneratsiooni markerid. Veerand kõigist mõõduka kuni raske patsiendiga dementsus ei ole ajus üldse ulatuslikke amüloidi ladestusi. Geneetilise riskifaktori ApoE-ε4 alleeli juuresolekul kromosoomis 19 oli see osakaal isegi kolmandik. Uued uurimistulemused näitavad, et pikad filamendid, mis koosnevad paljudest sadadest ß-amüloidist molekulid ja tahvlid ise on ajule vähem kahjulikud. Seevastu ß-amüloid molekulid stabiilselt koos hoituna oligomeeridena näivad olevat kriitilised: need oligomeerid põhjustavad neuronite palju suuremaid funktsionaalseid häireid, kuna need moodustavad neuronites endis väiksemad hoiused. Teine oluline roll programmi väljatöötamisel Alzheimeri haigusel võib olla peptiid aeta-amüloid (sünonüüm: amüloid-η; hääldatud: A (müloid) -Aeta), mis aeglustab neuronite stimulatsiooni. See avastus on märkimisväärne, kuna beeta-sekretaasi ravimite supressioon viib beeta-amüloidi redutseerumiseni, kuid samas ka aeta-amüloidi massilise ületootmiseni. See oleks siis viima neuronaalse aktiivsuse ja seeläbi ajutegevuse häireni. Vahepeal on tõestatud ß-amüloidi otsene toksiline toime: aktiveeriv neurotransmitter (messenger) glutamaati ei transpordita sünaptiline lõhe piisavalt kiiresti; nii et neuronite patoloogiline ergastus suureneb. Tau valgud, mis levivad haiguse käigus omavahel seotud ajupiirkondades, näivad olevat otsustavad haiguse progresseerumisel dementsus. Tau PET uuring näitas, et mida raskem on tau patoloogia, seda tugevamad on patsientide kliinilised sümptomid.

Etioloogia (põhjused)

Biograafilised põhjused

Geneetiline koormus - esimese astme sugulased; seda mõjutavad siiski ka teise ja kolmanda astme sugulased

  • Geenipolümorfismidest sõltuv geneetiline risk:
    • Geenid / SNP-d (ühe nukleotiidi polümorfism; inglise keeles: single nucleotide polymorphism):
      • Geenid: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 geenis APOE
        • Alleeli tähtkuju: CT (üks ApoE4 alleel) (3 korda).
        • Alleeli tähtkuju: CC (kaks ApoE4 alleeli).
      • SNP: rs7412 geenis APOE
        • Alleeli tähtkuju: CT (üks ApoE2 alleel).
        • Alleelide tähtkuju: CC (kaks ApoE2 alleeli)
      • SNP: rs11136000 CLU-s geen.
        • Alleelide tähtkuju: AG (Euroopa populatsioonides vähenes Alzheimeri tõve risk 0.84 korda).
        • Alleeli tähtkuju: AA (Euroopa populatsioonides vähenes Alzheimeri tõve risk 0.84 korda).
      • SNP: rs10519262 intergeenses piirkonnas.
        • Alleeli tähtkuju: AG (1.9-kordne).
        • Alleeli tähtkuju: AA (> 1.9 korda)
      • SNP: rs5848 geenis GRN
        • Alleeli tähtkuju: TT (1.36 korda).
      • SNP: rs5963409 geenis OTC
        • Alleeli tähtkuju: AG (1.19-kordne).
        • Alleeli tähtkuju: AA (1.19-kordne)
      • SNP: rs3025786 geenis PSEN1
        • Alleeli tähtkuju: CT (ApoE4 olemasolu korral vähendab veidi Alzheimeri tõve riski).
        • Alleeli tähtkuju: CC (vähendab veidi Alzheimeri tõbe, kui Apoe4 on olemas).
      • SNP: rs597668 intergeenses piirkonnas.
        • Alleeli tähtkuju: CT (1.18 korda).
        • Alleeli tähtkuju: CC (1.39-kordne)
      • SNP: rs744373 intergeenses piirkonnas.
        • Alleeli tähtkuju: CT (1.13 korda).
        • Alleeli tähtkuju: CC (1.28-kordne)
    • Geneetiline haigus
      • Varajane või hilise algusega Alzheimeri tõbi: geenides PSEN1, PSEN2 ja APP on kokku üle 100 SNP-d, mille riskialleelid toovad üle 90% riski varajase või hilise algusega Alzheimeri tõve tekkeks - autosoomse domineeriva pärandi taustal.
  • Ema suurem sündimise vanus (> 32 aastat).
  • Eluiga - vanuse suurenemine (vanus> 65 aastat; eksponentsiaalne tõus).
  • Madal haridustase
  • Hormonaalsed tegurid
    • Östrogeeni vaegus ajus
    • Mitmekesisus („mitu sünnitust“): ≥ 5 lapsega naistel oli haigus 68% tõenäolisem kui vähemate lastega võrdlusrühmal (tõenäosuse suhe [OR] = 1.68, 95% usaldusintervall [CI] 1.04–2.72); naised, kellel oli rohkem kui üks nurisünnitus oli umbes pool naistest, kellel seda kunagi polnud abort (OR = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 1 korral nurisünnitus; VÕI 0.56, 95% CI 0.34-0.92 ≥ 2 raseduse katkemise korral). JÄRELDUS: Mõõdukalt kõrgenenud östrogeeni tase aasta esimesel trimestril rasedus on optimaalses vahemikus; seejärel suureneb raseduse ajal kuni 40 korda tavalisest maksimumist.
  • Ametid - jalgpallurid (elukutselised jalgpallurid: Alzheimeri tõve peavõimaluste tõttu viis korda suurem risk), ragbimängijad (Alzheimeri tõbi, dementsus või krooniline traumaatiline entsefalopaatia (CTE)).

Käitumuslikud põhjused

  • Toitumine
    • Küllastunud või trans-küllastunud rasvade tarbimine (rasvu leidub näiteks margariinis).
    • Puuviljade, köögiviljade, kala ja oomega-3-rikaste õlide vähene tarbimine viib dementsuse ja Alzheimeri tõve suurenenud riskini, eriti ApoE-ε4 mittekandjatel.
    • Mikroelementide puudus (elutähtsad ained) - vt Ennetamine mikrotoitainetega.
  • Stimulantide tarbimine
    • Alkoholil - isegi madalal alkoholi tarbimisel - naistel <20 g ja meestel <35 g päevas - on neurodegeneratiivne toime!
    • Tubakas (suitsetamine); suurenenud risk suitsetamise tõttu, eriti väljendunud ApoE-ε4 mittekandjates.
  • Kehaline aktiivsus
    • Vähene või vähene kehaline aktiivsus (kõige rohkem mõjutab Alzheimeri levimust 21% -l).
  • Psühho-sotsiaalne olukord
    • Psühhosotsiaalsed stressorid, mis põhjustavad kognitiivset ülekoormust.
  • Ülekaaluline (KMI ≥ 25; ülekaalulisus) (keskeas).

Haigusega seotud põhjused

  • Apopleksia (insult)
  • Depressioon?
    • Depressioon on seotud Alzheimeri dementsuse tekkimise riskiga kaks korda
    • Depressioon võib olla pigem Alzheimeri tõve prodromaalne sümptom (haigusele viitav sümptom) kui selle põhjus
  • Diabeet 2. tüüpi mellitus (insuliin vastupanu).
  • HSV-1 nakkus (herpes simplex viirus) - kahekordistab Alzheimeri tõve riski.
  • Hüpertensioon (kõrge vererõhk)
  • Kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
  • Metaboolne sündroom

Laboratoorsed diagnoosid - laboriparameetrid, mida peetakse sõltumatuteks riskitegurid.

  • ApoE-ε4 alleel 19. kromosoomis - ligikaudu kümme kuni kaheteistkordne suurenenud dementsuse oht üksikisikute seas, kellel on kaks apolipoproteiini E4 alleeli (ApoE4).
  • Hüperkolesteroleemia: LDL kolesterooli kõrgendus.
    • Prospektiivsed uuringud näitavad, et kõrge seerumi kolesteroolitase keskeas ja ApoE4 suurendavad koos Alzheimeri tõve riski
    • Geneetiliselt seotud kõrgendatud kolesterooli tase näib oluliselt aitavat varakult algavasse autosomaalsesse dominantse Alzheimeri tõbi (EOAD)); lisaks ApoE geenidele on geen apolipoproteiin B (ApoB) kodeerimine näib olevat asjakohane. Märkus: ApoB on programmi oluline komponent LDL kolesterooli.
  • Hüperhomotsüsteineemia

Ravim

  • Bensodiasepiinide - on seotud 51% suurema Alzheimeri tõve esinemissagedusega, kui seda määrati> 91 ööpäevase annuse korral. Üle 4700 osaleja kohortuuringus määrati ravimite kasutamine uuringusse sisenemisele eelnenud 10 aasta jooksul retseptiandmete põhjal usaldusväärselt ja osalejate kognitiivsed tulemuslikkust hinnati iga 2 aasta tagant. Uuringus osalejad olid uuringu alguses keskmiselt 74-aastased. Uuringu ülesehitus viitab sellele, et dementsus põhjustab pigem bensodiasepiini kasutamist kui vastupidi.
  • Diureetikumid, epilepsiavastased ravimid või AKE inhibiitorid - need võivad põhjustada ravimite põhjustatud hüponatreemiat (naatriumipuudus), mille tagajärjeks on sekundaarne dementsus
  • Hormoonide ablatiiv ravi (HAT; sünonüümid: hormoonablatsioon; inglise androgeenide deprivatsioonravi, ADT; hormoonravi, mis hoiab ära meessuguhormooni Testosterooni); mitmemõõtmeline analüüs: risk kasvas 66%.
  • Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d; happe blokaatorid) eakatel patsientidel.

Kokkupuude keskkonnaga - mürgistused (mürgistused).

  • Alumiinium? ; vastupidi
  • Õhusaasteained: tahked osakesed (PM2.5) - 13% suurem haigestumisrisk 5 µg / m3 kohta tahkete osakeste suurenemise korral elukohas (ohu suhe 1.13; 1.12 kuni 1.14); ühing oli annussõltuv kuni PM2.5-st kontsentratsioon 16 µg / m3.
  • Copper.
  • Mangaan