Kaltsineuriin (CaN) on valgu fosfataas, millel on oluline roll immuunsüsteemi T-rakud, kuid on aktiivne ka teistes kaltsiumvahendatud signaalirajad kogu kehas. NF-AT valgu defosforüülimisega algatab see ensüüm rea geen ärakirjad, mis vastutavad peamiselt filmi iseloomuliku töö eest T-lümfotsüüdid. Tänu sellele võtmepositsioonile on kaltsineuriin immunosupressiooni mitmete terapeutiliste protseduuride lähtepunkt.
Mis on kaltsineuriin?
Struktureeritult koosneb ensüüm kahest alaühikust: kaltsineuriin A (umbes 60 kDa) tagab katalüütilise funktsiooni ja kannab ühte kalmoduliini siduvat saiti, kaltsineuriin B (umbes 19 kDa) on reguleeriv aktiivne ja sellel on kaks kaltsium ioonisiduvad kohad. Aluselises olekus on CaN inaktiivne, kuna osa valk blokeerib aktiivse saidi - seda nimetatakse autoinhibitsiooniks. Sidumine kaltsium- täielikuks aktiveerimiseks on vaja aktiveeritud kalmoduliini ja kaltsiumi ioone. Fosfataasina omistatakse kaltsineuriin EÜ numbrile 3.1.3.16, mis hõlmab ka neid ensüümide mis katalüüsivad seriini ja treoniini jääkide hüdrolüütilist defosforüülimist valgud.
Funktsioon, tegevus ja rollid
Ensüümi substraadiga seonduv koht on selektiivne peamiselt NF-ATc (aktiveeritud T-rakkude tuumategur, tsütosool) suhtes. See transkriptsioonifaktor esineb vererõhu tsütoplasmas lümfotsüüdid. Põhiseisundis on NF-Atc fosforüülitud ja seega inaktiivne. Kaltsineuriini roll immuunvastuses algab antigeeni - näiteks viiruse, bakteri või degenereerunud rakkude komponentide - omastamisest raku rakus. immuunsüsteemi (monotsüüdid(makrofaagid, dendriitrakud ja B-rakud). Seejärel töödeldakse seda ainet raku pinnal. Antigeeni esitlevate rakkude kokkupuutel T-rakkude T-raku retseptoriga käivitatakse signaalide kaskaad. Need rakuvälised stiimulid suurendavad kaltsiumi kontsentratsioon kambris. Tekib kaltsiumiioonide seondumine CaN B-ga, mis valgu struktuurse muutuse korral vabastab CaN A autoinhibitoorse domeeni ja vahendab kalmoduliini seondumist CaN A-ga. Seega muutub kaltsineuriin katalüütiliselt täielikult aktiivseks ja fosforüülib seriinirikka piirkonna (SRR) NF-ATc amino-ots. Selle tulemuseks on NF-ATc konformatsiooniline muutus, mille tagajärjel transporditakse transkriptsioonifaktor tuuma. Seal käivitab see mitme geeni transkriptsiooni, mis vastutavad muu hulgas selliste interleukiinide nagu IL-2 tootmise eest. IL-2 tagab ka T-abistajarakkude aktiveerimise ja tsütokiinide sünteesi, suunates nii tsütotoksiliste T-rakkude tööd. Abistajarakud suunavad teisi lümfotsüüdid immuunvastuses - näiteks B-rakkude küpsemisel plasmarakkudeks või mälu rakud ja fagotsüütide aktiveerimine - tsütotoksilised T-rakud vastutavad nakatunud või degenereerunud somaatiliste rakkude hävitamise eest. Kuna seda rada ei saa ilma kaltsineuriinita jälgida, on ensüümil immuunvastuses võtmeroll. Muu sihtmärk valgud Ensüümi cAMP-vastuse elementi siduv valk (CREB), millel on mõju nt närvisüsteem ning sisemine kell ja müotsüütide võimendaja faktor 2 (MEF2), mis osaliselt vastutab rakkude diferentseerumise eest loote arengus ja mängib rolli stress mõnede kudede reaktsioon täiskasvanutel.
Moodustumine, esinemine, omadused ja optimaalsed tasemed
Kahe alaühiku kohta on olemas erinevad isovormid (CaN A: 3 isovormid, CaN B: 2 isovormid), millest mõned on ekspresseeritud erinevalt sõltuvalt keha piirkonnast. Eriti paistab silma CaN A γ, mida leidub eranditult munandis ja milles ta osaleb sperma küpsemine seal. Vaatamata silmapaistvale rollile Euroopa Liidus immuunsüsteemi ja närvevõib eeldada, et kaltsineuriini leidub peaaegu kõigis kudedes. Reguleerimine toimub mitte niivõrd sünteesi suurendamise või vähenemise kaudu, vaid kaltsineuriini inhibiitori CAIN kaudu. See hoiab ära näiteks NF-AT defosforüülimise. Negatiivne tagasiside reguleerimine RCAN1 abil tagab, et CaN ei tekitaks ülemääraseid tsütosoolseid kontsentratsioone. Selles protsessis seondub aktiveeritud (defosforüülitud) NF-AT geen RCAN1 promootor tuumas, käivitades seeläbi transkriptsiooni. Saadud RCAN1 seondub CaN-ga ja pärsib selle aktiivsust.
Haigused ja häired
Kaltsineuriin on kaltsineuriini inhibiitorite, näiteks tsüklosporiini, pimekroliimusja takroliimus. CaN fosfataasi toime pärssimine põhjustab immunosupressiooni, mis on soovitav näiteks pärast elundi siirdamine tagasilükkamise tõenäosuse vähendamiseks või sisse autoimmuunhaigused põletikuliste protsesside vastu võitlemiseks. Seega kasutatakse CaN inhibiitoreid ka reumatoidhaiguste raviks. Teised praegu uuritavad lähenemisviisid on ravi Tuberkuloosi infektsioon, skisofreenia ja diabeet. CaN A γ eksklusiivne esinemine munandis tähendab võimalikku rolli rasestumisvastased vahendid. Südame korral hüpertroofia mis hõlmab CaN-NA-FT rada, saab hüpertroofia arengut takistada haldamine CaN inhibiitoritest. Inimesed, kellel on Downi sündroom on kolm 21 kromosoomid kahe tavapärase asemel, mis kodeerivad kaltsineuriini pärssivat valku. See inhibiitor takistab kaltsineuriini koostoimet raku veri laevad ja vallandada neis levimisprotsessid. See on eriti oluline kasvajate puhul, kuna need tagavad nende kasvu veri pakkumine muu hulgas kaltsineuriini kaudu. Siinkohal sekkumine võib seega tõhusalt takistada vähk. Näiteks avastatakse kasvajatega inimestel palju väiksem esinemissagedus Downi sündroomja loodetakse, et selle protsessi sihipärane pärssimine annab võitluses eeliseid vähk tulevikus. Viimasel ajal on üha rohkem tõendeid ka selle kohta, et kaltsineuriini vanusega seotud düsregulatsioon võib mängida rolli ka neuronaalsete haiguste, näiteks Alzheimeri haigus. Ensüümi osalevate signaaliradade uurimine paljastab biokeemilisel kaardil üha rohkem valgeid laike. Samal ajal avab see lootuse, et selle võtmevalgu abil saab tulevikus paremini mõista ja ravida mitmesuguseid erinevaid haigusi.
