Sissejuhatus
Biotransformatsioon on endogeenne farmakokineetiline protsess, mis viib farmatseutiliste toimeainete keemilise struktuuri muutumiseni. Organismi üldeesmärk on seda tehes muuta võõrained hüdrofiilsemaks ja suunata need uriini või väljaheidete kaudu erituma. Vastasel juhul võivad need ladestuda kehasse ja avaldada kahjulikku mõju. Kehasse sattunud ravimit saab biotransformatsiooni käigus metaboliseerida kümneteks aineteks. See heidab uut valgust ravimiteraapiale ja meie pildile toimeainetest. Seega on ravim tegelikult potentsiaalne toimeainete segu. Uued ühendid võivad farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste omaduste poolest erineda lähteühendist. Mõnikord on neil isegi täiesti erinev farmakoloogiline toime kui algsel toimeainel. Biotransformatsiooni pole organism loomulikult ravimainete jaoks spetsiaalselt omaks võtnud. Sellele alluvad kõik füsioloogilise funktsioonita eksogeensed ained, nn ksenobiootikumid. Biotransformatsiooni keskne organ on maks. Lisaks on seotud arvukad muud elundid, sealhulgas soolestik või veri.
Tähtsus ravimiteraapias
sild ravimid metaboliseeruvad osaliselt või täielikult ning ainult vähemus jääb muutumatuks ja eritub identselt (nt atovakvoon). Ainevahetus on ravimteraapia jaoks asjakohane järgmistel põhjustel: Nn eelravimid aktiveeritakse ainult metaboolse muundamise etapis. Näidete hulka kuuluvad AKE inhibiitorid. Metaboliidil on madalam farmakoloogiline aktiivsus kui lähteainel. Biotransformatsioon on organismi jaoks oluline kõrvaldamine toimeainetest. Toimeainete metaboliidid võivad olla ka mürgised, mis on vastuolus biotransformatsiooni tegeliku eesmärgiga. Tüüpiline näide on NAPQI maks toksiline metaboliit paratsetamool. Terapeutiliste annuste korral saab seda neutraliseerida, kuid üleannustamine on teravalt eluohtlik, kuna võõrutus on ülekoormatud. Metaboolse substraadid ensüümide on vastuvõtlikud uimastitele interaktsioonid. Kui mõni teine ravim pärsib või indutseerib ensüümi, siis kontsentratsioon substraatide ning aktiivsete või passiivsete metaboliitide muutused. See võib mõjutada toimet ja suurendada soovimatuid mõjusid. Ensüümide aktiivsus varieerub individuaalselt. Kui metaboolne aktiivsus on patsiendil väga kõrge, võib ravimi toime puududa, kuna annus laguneb kiiresti.
Funktsionaliseerimine (I etapp)
Funktsionaliseerimine on funktsionaalsete rühmade sissetoomine või ekspositsioon ravimimolekulis. Keemiliselt hõlmab see peamiselt oksüdeerumisi, redutseerumisi või hüdrolüüse. Tsütokroomide P450 (CYP) ensüümide perekond on ravimite ainevahetuse jaoks keskse tähtsusega. Olulised liikmed on näiteks CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A. Lisaks tsütokroomidele muud ensüümide nagu alkoholi dehüdrogenaas (ADH) ja monoamiini oksüdaasid (MAO). Näide: tselekoksiib kuni 4′-hüdroksütsellekoksiibini.
Konjugatsioon (II faas).
Konjugatsioon hõlmab ravimi või metaboliidi ensümaatilist ja kovalentset seostamist molekuliga. Kõige olulisem konjugatsioonireaktsioon on glükuroniseerimine. Selles protsessis on toimeaine või ravimi metaboliit seotud glükuroonhappega. See muudab tavaliselt aine rohkem vesi-lahustuv ja seda saab eritada uriiniga. The ensüümide seda konjugatsiooni katalüüsivad UDP-glükuronosüültransferaasid (UGT). Muud konjugatsioonireaktsioonid hõlmavad metüülimist, sulfaatimist ja atsetüülimist. Kõiki reaktsioone katalüüsivad transferaasid. Näide: glükuroniseerimine of morfiin.
I ja II faas
Funktsionaliseerimine võib eelneda konjugatsioonile. Näiteks aromaatne hüdroksüülitakse ja seejärel konjugeeritakse glükuroonhappega. See järjestus pole siiski vajalik. Kui ravim kannab juba vastavat funktsionaalset rühma, on võimalik ka otsene konjugatsioon ja pärast I faasi võib metaboliidi otse eritada.
Esmakordne ainevahetus
Peroraalse ajal haldamine, ravim siseneb soolestikust vereringesse ja läbib seejärel maks kuni see jõuab vereringest oma toimekohta. Soolestikus ja maksas saab märkimisväärse osa toimeaine kogusest juba ära metaboliseerida. Seda efekti nimetatakse esmase läbimise ainevahetus. Kõrge esmase läbimise ainevahetus muudab ravimi uimastile vastuvõtlikuks interaktsioonid, kahjustavat toimetning individuaalsed ja individuaalsed erinevused efektiivsuses. Mõnel juhul suuline haldamine ei pruugi see üldse võimalik olla. Esmakordse möödasõidu vältimiseks võib kasutada alternatiivseid ravimvorme. Nende hulka kuuluvad näiteks keelealused ravimküünlad tabletid, transdermaalsed plaastrid, ninaspreidja süstitavad ravimid.
