Ensüümide asendamine ravi kasutatakse lüsosomaalsete ladustamishaiguste raviks, mille korral lagunemisproduktide patoloogiline akumuleerumine rakkude lüsosoomides on ensüümide. ensüümide geneetiliste defektide tõttu puudujäägid kompenseeritakse tavalise veenisisene vormis infusioonid. Sest infundeeritud sünteetiline ensüümide ei saa ületada veri-aju nende molekulaarse suuruse tõttu barjäär, ravi lööb ainult lüsosoomide ladustamishaiguste korral, mis ei mõjuta tsentraalset närvisüsteem.
Mis on ensüümi asendusravi?
Ensüümide asendamine ravi kasutatakse puuduvate endogeensete ensüümide asendamiseks sünteetiliselt toodetud ensüümidega. Lüsosoomid on spetsiaalsed rakuorganellid, milles võõrad ja endogeensed ained lagundatakse ja osaliselt ringlusse võetakse. Ainete lagundamiseks ja transportimiseks on vaja spetsiifilisi hüdrolüüsivaid ensüüme. Need on proteaasid, nukleaasid, lipaasid ja transporterid. Paljude teadaolevate geneetiliste defektide tõttu võivad teatud ensüümid ebaõnnestuda, mistõttu mõned lagunemisproduktid kogunevad lüsosoomides patoloogilises koguses ja kogunevad kuni rakuvälise maatriksini ehk rakkudevaheliste ruumideni kontrollimatult. Kõik geneetilised defektid viima vähemalt ühe vajaliku hüdrolaasi ebaõnnestumiseks rühmitatakse termini lüsosoomide säilitamise haigus alla. Ensüümi asendusravi (ERT) kasutatakse puuduvate endogeensete ensüümide asendamiseks sünteetiliselt toodetud ensüümidega. Kuna hüdrolaasid koosnevad suhteliselt suurtest molekulid, sooled ei suuda neid enne lagundamist ja inaktiveerimist imenduda, mistõttu neid saab manustada ainult intravenoosse infusioonina. Kuid ensüümi suurus molekulid takistab neil ka ületada veri-aju barjäär, nii et teraapia saab olla efektiivne ainult lüsosoomide säilitamise haiguste korral, mis ei mõjuta tsentraalset närvisüsteem (KNS).
Funktsioon, efektid ja sihid
On teada üle 50 erineva lüsosomaalse ainevahetushäire, millest igaüks on tingitud monogeneetilisest defektist. Lüsosoomide ladustamishaigused võib jagada seitsmeks erinevaks klassiks, sõltuvalt olemasolevast ensüümi defektist lähtuvalt liiga ladustatud ainetest. ERT kandidaadid on peamiselt mukopolüsahharoosid ja oligosahhariidoosid. ERT eesmärk on alati kompenseerida spetsiifiline ensüümipuudus kunstlikult tarnitud ensüümide abil, et saavutada haigus või vähemalt kergem kulg. Täpsemalt, asendusensüümid on saadaval järgmiste lüsosoomide säilitamise haiguste korral:
- Gaucheri tõbi
- Pompe tõbi
- Fabry haigus
- Hurleri-Pfaundleri sündroom (mukopolüsahharoos I)
- Hunteri tõbi (mukopolüsahharoos II)
- Maroteaux-Lamy sündroom (mukopolüsahharoos VI)
- Niemann-Pick B
Gaucheri tõbi on kõige levinum lüsosoomide säilitamise haigus. See toimub kolmes erinevas variandis, millest kaks kursust mõjutavad ka närvisüsteem. Mitte-neuropaatilises vormis põrn mõjutab peamiselt see, mis tugevalt suureneb ja viib sekundaarsete kahjustusteni nagu aneemia ja kahju luuüdi. Tüüpilisteks sümptomiteks on luu ja liigesevalu ja vereringeprobleemid. Haiguse äge neuropaatiline variant näitab tõsist kulgu ja pakub vähe võimalusi ellujäämiseks pärast kahte esimest eluaastat. Pompe tõbi on põhjustatud ensüümi alfa-1,4-glükosidaasi defitsiidist, mis osaleb paljudes metaboolsetes protsessides. Pompe tõbi põhjustab tohutult süda laienemine (kardiomegaalia) ja südamepuudulikkus. On varajasi, raskeid kursusi, mis esinevad nii esimestel elukuudel kui ka kergemaid vorme, mis esinevad hilisemas elus. Fabry tõbi on põhjustatud X-seotud geneetilisest defektist, nii et ladustamishaigus võib mõjutada ainult poisse ja mehi. Haigus põhjustab tavaliselt sümptomeid kaugelearenenud seisundis lapsepõlv, sealhulgas valu, keratoomid nahk, neer probleemid ja süda lihaskahjustused. Ensüümi puudus alfa-galaktosidaas A viib keramiidtriheksosiidi kogunemiseni, mis on põhjuslik sümptomite käivitamisel, mis võivad mõjutada ka autonoomset närvisüsteemi. Pole haruldane, et a süda rünnak, neeruinfarkt või isegi a insult areneda kahjustuste tagajärjel. Hurleri-Pfaundleri sündroom on tuntud ka kui I tüüpi mukopolüsahhharidoos ja tuleneb glükosamiinglükaani ainevahetuse häirest. Seda haigust seostatakse mitmesuguste sümptomitega, sealhulgas raske vaimne aeglustumine ja rasked luustiku muutused. Haiguse kulg on raske, nii et keskmine eeldatav eluiga on 11–14 aastat. Hunteri tõbi vastab 2. tüüpi mukopolüsahharoosile ja on nagu Hurleri tõbi põhjustatud X-ga seotud defektist. Haigust iseloomustab varieeruvast erinevast raskusastmest lapsepõlv kuni kerge alguseni täiskasvanud meestel. Enamasti esinevate südamenähtude, näiteks klapidefektide ja südamelihase probleemide tõttu jääb eluiga normaalsest veidi piiratuks. Maroteaux-Lamy sündroom (MPS VI) kuulub mukopolüsahharooside hulka, mis on pärilikud autosomaalselt retsessiivsel viisil, kuna geen defekt ei asu X-kromosoomil. Haigus on väga haruldane - üks juhtum 455,000 XNUMX sünni kohta. On teada haiguse kerged ja raskemad vormid. Sümptomaatiliste tunnuste hulka kuulub laienenud maks ja põrn, karpaalkanali sündroomja südameklapi kõrvalekalded. Niemann-Pick B on sfingomüeliini lipidoos, mis kuulub lüsosoomide ladustamishaigustesse ja on põhjustatud geen defekt kromosoomis 11. Kui haiguse B tüüp mõjutab peamiselt maks ja põrn, A-tüübil on märkimisväärseid täiendavaid neuroniprobleeme.
Riskid, kõrvaltoimed ja ohud
Kuna paljud ensüümiasendusravil ravitavad lüsosoomide ladestushaigused võtavad ravimata jätmise korral tõsise kulgu koos vastava suremuse suurenemisega, on ERT-i suurim oht, et valitud asendusensüüm ei toimi või töötab liiga nõrgalt. Teine risk peitub vähem teraapias kui selles, et põhihaigus avastatakse liiga hilja, nii et kuigi ERT suudab haiguse selle käigus peatada, ei saa juba tekitatud kahju tagasi pöörata. Umbes üks kahest ravitud patsiendist reageerib ajutiselt infusioonid selliste sümptomitega nagu palavik ja külmavärinad. Selle põhjused pole veel täielikult mõistetud. Mõned patsiendid reageerivad moodustumisega antikehadeja on teada juhtumeid, kus patsiendid on reageerinud nahk lööbed ja bronhospasm.
