Plasmotsütoom: ravimiteraapia

Terapeutiline sihtmärk

Remissiooni saavutamine (haiguse sümptomite remissioon).

Ravi soovitused

Hulgimüeloomi SLiM-CRAB kriteeriumid, mis nõuavad ravi.

Ravivajadus tekib ametlikult siis, kui on täidetud üks järgmistest SLiM-CRAB kriteeriumidest:

Müeloomi määratlevad biomarkerid (SLiM kriteeriumid).
  • Klonaalsete plasmarakkude infiltratsioon luuüdis ≥ 60% (inglise keeles "kuuskümmend protsenti")
  • Vabade valgusahelate suhe (kaasatud / kaasamata valgusahelad) ≥ 100 (ingl. Light light chain).
  • MRI korral ≥ 2 fokaalset kahjustust (läbimõõduga vähemalt 5 mm).
Elundikahjustused (CRAB kriteeriumid).
  • C: hüperkaltseemia: seerum kaltsium > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) üle ülemise normi või> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: neerufunktsiooni kahjustus (neerupuudulikkus): kreatiniini kliirens <40 ml / min või seerumi kreatiniinisisaldus> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Aneemia: hemoglobiin > 2 g / dl madalamal normist või <10 g / dl.
  • B: luukahjustused: vähemalt 1 osteolüüs (luukoe lahustumine) CT-l, PET-CT-l või luustikul röntgen.

Legend: CT = kompuutertomograafia; PET-CT = positronemissiooni tomograafia/kompuutertomograafia.

Teraapia põhineb etapil:

  • I etapp - "oota ja vaata" (regulaarsed uuringud):
    • Hõõguv müeloom (“hõõguv müeloom”): tavaliselt teraapiat ei toimu (“vaata ja oota”)
      • Ravikõrge riskiga tähtkujudes (nt monoklonaalne valk ≥ 30 g / l) on müeloomi fookused luuüdi (MRI), vaba kerge ahela testi jagatis väljaspool normi vahemikku (0.3–1.6))
  • Sümptomaatiline hulgimüeloom (MM; vt allpool “SLiM-CRAB hulgimüeloomi kriteeriumid, mis nõuavad ravi").
    • II etapp - kiiritusravi (kiiritusravi, radiatio), kuna plasmatsütoom on väga radiotundlik. Kuid, kiiritusravi saab kasutada ainult üksikute kasvaja fookuste raviks (vt allpool kiiritusravi).
    • II / III etapp - tavaliselt kombineeritud keemiaravi (vt allpool) ja kiiritusravi.
  • Alla 70-aastased (ilma tõsiste kaasuvate haigusteta / kaasuvate haigusteta) isikud peaksid saama kõrgeannus teroloogiline ravi tüvirakkude siirdamine (veri tüvirakkude siirdamine) pärast induktsioonravi.
  • Asendamine immunoglobuliinid antikehade puudulikkuse korral.
  • Bisfosfonaadid (samaaegne ravi) osteolüütiliste luukahjustuste (luu resorptsioonist tingitud luu hävitamine) ärahoidmiseks; hambaraviprotseduuride korral on bisfosfonaatravi ajal vajalik antibiootikumide profülaktika
  • Vt ka jaotist „Muu ravi”.

Märkus: varajane antibiootikumide profülaktika levofloksatsiinile (fluorokinoloon) vähendab äsja diagnoositud müeloomiga patsientidel nakatumise riski 34%. Täiendavad märkused

  • Hulgimüeloomiga eakatel patsientidel (> 75 LY) näib tavapärasest kolmekordsest kombinatsioonist vähene kasu! ESIMENE uuring (REVLIMID-i uuringDeksametasoon vs. tavaline talidomiid) esimese valiku ravis näitas nende kombinatsiooni paremust lenalidomiid ja madalaannus deksametasoon üle standardse kombinatsiooni melfalaanile/prednisooni/ talidomiid (MPT) eakate patsientide progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) osas. Aastal lenalidomiid-deksametasoon rühmas oli OS-i määr nelja aasta jooksul 52% versus 39% MPT-ga (HR 0.72). Märkus. Kahe ravimi kombinatsiooni toksilisus on madalam kui kolme ravimi kombinatsioonil. Pidev ravi parandas oluliselt progressioonivaba elulemust esimese retsidiivini (PFS-1), teise retsidiivini (PFS-2) ja üldist elulemust ( OS) koondanalüüsis. PFS-2 pikendamine muudab tõenäoliseks, et esimese remissioonifaasi eeliseid ei tühista lühendatud teine ​​remissioon.
  • Selinexor (XPO1 inhibiitor; “Tuumaekspordi selektiivne inhibiitor”, SINE; see takistab kasvajarakkudel kasvaja supressori loomist valgud tuumast) saavutas kombinatsioonis deksametasooniga remissioonid veerandil hulgimüeloomiga patsientidest 2. faasi uuringus patsientidel, kes olid ravi lõpetanud; 26% -l patsientidest oli plasmamüeloomi valkude tuvastatav langus vähemalt 50% (sealhulgas 2 range täieliku remissiooniga patsienti).
  • Lenalidomiid on heaks kiidetud monoteraapiana äsja diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanute säilitusraviks, kes on saanud autoloogset ravi tüvirakkude siirdamine (ASCT) (Euroopa Komisjon, 2017). Teiste näidustuste hulka kuuluvad (vt ka allpool *):
    • Ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanute raviks, keda ei saa siirdada.
    • Kombinatsioonis deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kes on saanud vähemalt ühte eelnevat ravi
  • CAR-T rakuteraapia *: I faasi uuringu tulemus: remissioon saavutati 28-l esimesest 33-st patsiendist (85%); see oli täielik 15 patsiendil (45%). Plasmakütoomis pole ravi oodata; 6-st täieliku remissiooniga patsiendist 15 on sellest ajast alates taastunud (haiguse kordumine); remissioonid kestsid keskmiselt 11.8 kuud.
  • Punakäeline kiri talidomiidi kohta: AkdÄ Drug Safety Mail | 32-2015: esialgne annus talidomiidi, kui seda kasutatakse koos melfalaanile üle 75-aastastel patsientidel tuleb seda vähendada.
  • Punakäeline kiri peal pomalidomiid: AkdÄ uimastiturvalisuse post | 17-2016: Harvadel juhtudel (vähem kui 1/1,000) hepatiidi B reaktivatsioon toimub patsientidel, kes said pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga ja olid varem nakatunud hepatiit B viirus (HBV).
  • Punakäeline kiri lenalidomiidi kohta: AkdÄ Drug Safety Mail | 39-2016: uus oluline märkus viirusnakkuste taasaktiveerimise kohta.
  • Varem ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud, kellel ei ole selleks õigust siirdamine peaks saama lenalidomiidi koos bortesomiib ja deksametasoon.

* CAR T-rakuteraapia (kimäärse antigeeni retseptori T-rakud): patsiendi enda T-rakud on geneetiliselt muundatud väljaspool keha (ex vivo) kimäärsete antigeeniretseptoritega (CAR), et sihtmärk vähk. Seejärel infundeeritakse need rakud kehasse uuesti. Seejärel seonduvad nad kasvaja vastavate omadustega (antud juhul: “B-raku küpsemise antigeen” (BCMA)) lümfoom rakkudele, põhjustades püsiva immuunvastuse kemokiinide, tsütokiinide ja lüütiliste molekulid. Kõrvaltoimed: Varem mainitud endogeensete kullerite (tsütokiinide torm) vabanemine võib põhjustada kõrge palavik ja eluohtlikud elundikahjustused; muud võimalikud kõrvaltoimed on kasvaja lüüsi sündroom (TLS; eluohtlik metaboolne rööbastelt eemaldumine, mis võib ilmneda suure hulga kasvajarakkude äkilise hävitamise korral) ja neurotoksilisus (aine omadus kahjustada närvikoe).

Agendid (peamine märge)

Tsütostaatikumid

  • Sobivad patsiendid: ravi koos melfalaanile (suur annus); järgneb autoloogne tüvirakk siirdamine.
  • Sobimatud patsiendid: piiratud teraapia kestus VMP (bortesomiib/ melfalaan /prednisooni) režiim või pidev Rd (lenalidomiid / deksametasoon) režiim (keskmine progressioonivaba elulemus ligikaudu kaks aastat).
  • Hoiatus: Melfalaan on tüvirakkudele toksiline (mitte kasutada enne tüvirakkude mobiliseerimist).
  • Annuste kohta siin teavet ei anta, kuna selle käigus toimuvad sageli muudatused vastavas raviskeemis keemiaravi.

Teraapiakombinatsioonid hulgimüeloomi esmaseks raviks.

Skeem Toimeained / annus Tsükli kestus Tsüklite arv Heakskiit
VCd Bortezomiib (V)
Tsüklofosfamiid (C)
Deksametasoon (d) 		3 TE: tavaliselt 3-4 (või kuni HDT-ni). EU
VRd Bortezomiib (V)
Lenalidomiid (R)
Deksametasoon (d) 		3 TE: tavaliselt 3-4 (või kuni HDT-ni).
NTE: 5 max.8 tsüklit, Rd kuni progresseerumiseni või toksilisuseni. 		EL, CH
RVD lite Lenalidomiid (b) bortesomiib (V)
Deksametasoon (d) 		5 RVd 9 tsüklit, siis RV veel 6 tsüklit.
Lenalidomiidi hooldus on valikuline kuni progresseerumise või toksilisuseni 		EU
(D-) VMP Daratumumab (D)
Bortezomiib (V) (2. tsüklist)
Melfalaan (M)
Prednisoon (P) 		6 D: nädalane tsükkel 1, 3-nädalane tsükkel 2-9, seejärel 4-nädalane kuni progresseerumiseni või toksilisus VMP max. 9 tsüklit EL, CH
(D-) Rd Daratumumab (D)
Lenalidomiid (R)
Deksametasoon (d) 		4 D: nädalased tsüklid 1-2, 2-nädalased tsüklid 3-6, seejärel 4-nädalased.
Rd kuni progresseerumise või toksilisuseni Kõik ravimeetodid kuni progresseerumise või toksilisuseni. 		EU

legend

  • TE = abikõlblikud patsiendid siirdamine.
  • NTE = patsiendid, kellele siirdamine ei ole võimalik.
  • HDT = suurtes annustes kemoteraapia

Ravi ebaõnnestumiseks (valitud režiimid) võib kasutada järgmisi ravimeid:

Skeem Vastuvõtutingimused Kommentaarid
Lenalidomiidil põhinev
Karfilzomiib / lenalidomiid / deksametasoon Alates 2. joonest
Iksasomiib / lenalidomiid / deksametasoon Alates 2. joonest
Elotuzumab / lenalidomiid / deksametasoon Alates 2. joonest
Daratumumab/ lenalidomiid / deksametasoon (DRd). Alates 2. joonest Daratumumab pikenenud progressioonivaba elulemus III faasi uuringus - kui see lisati melfalaanile, prednisoonija bortesomiib (50.2% -lt 71.6% -le; remissiooni saavutas 90.9% patsientidest, mis oli täielik 42.6% -l)
Bortezomibi baasil
Daratumumab / bortesomiib / deksametasoon Alates 2. joonest
Panobinostaat / bortesomiib / deksametasoon 3. reast (pärast bortesomiibi ja lenalidomiidi eelteraapiat).
rohkem
Karfilzomiib / deksametasoon Alates 2. joonest
Daratumumabi monoteraapia Pärast proteasoomi inhibiitorit ja immunomodulaatorit eelraviks ja progresseerumiseks viimase rea ajal
Pomalidomiid / deksametasoon Alates 3. reast (pärast bortesomiibi ja lenalidomiidi eelteraapiat) ja progresseerumine viimase rea ajal
Bendamustiin / prednisoon Alates esmasest ravist
Isatuksimab kombinatsioonis pomalidomiid ja deksametasoon (POM-DEX). On näidanud haiguse progresseerumist pärast kahte teraapiat, sealhulgas lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitorit (PI) ning pärast viimast ravi. Retsidiivse ja refraktaarse hulgimüeloomi (MM) ravi täiskasvanutel.
Karfilzomiib kombinatsioonis deksametasooniga CD38 antikeha isatuksimab. Ägenenud või refraktaarse (r / r) hulgimüeloomiga (MM) patsiendid IKEMA uuring: pikem progressioonivaba, võrreldava toksilisusega.
Antikeha-ravimi konjugaat belantamab-mafodotiin, milles antikeha belantamab kutsub esile tsütostaatilise ravimi mafodotiini sihipärase omastamise. Heakskiit on lubatud ainult täiskasvanud patsientidel, kes on saanud vähemalt 4 eelnevat ravi. Need peavad sisaldama vähemalt ühte proteasoomi inhibiitorit, ühte immunomoduleerivat ainet ja ühte CD38-vastast monoklonaalset antikeha Heakskiitmine põhineb uuringu DREAMM-2 tulemustel.
  • Talidomiid / lenalidomiid * - pärsib monoklonaalset immunoglobuliinid; kombinatsioonis deksametasooniga *; heaks kiidetud esmase ja retsidiivravi jaoks.
  • Bortesomiib (proteasoomi inhibiitor) - kombinatsioonis deksametasooniga; heaks kiidetud esmase ja retsidiivravi jaoks.
  • Karfilzomiib (pöördumatu proteasoomi inhibiitor) - kombinatsioonis deksametasooniga; alates 2015. aastast on Euroopa Komisjon heaks kiitnud karfilzomiibi kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga; kasutatakse ägenemiste korral.
  • Elotuzumab - glükoproteiini SLAMF1 vastu suunatud monoklonaalne lgG1 (immunoglobuliin G7) antikeha. Seda glükoproteiini ekspresseeritakse müeloomirakkude ja looduslike tapjarakkude pinnal. Kaksik toimemehhanism of elotutsumab põhineb looduslike tapjarakkude (NK-rakud) aktiveerimisel ja antikehade vahendatud rakulisel tsütotoksilisusel (ADCC). Stimuleerides looduslikke tapjarakke, elotutsumab võib seega mõjutada immuunvastust ja organismi enda kasvaja kaitset kui immunonkoloogilist ainet. III faasi uuringus „Eloquent-2” jõuti järeldusele, et elotuzumab võib vähendada haiguse edasise progresseerumise ja suremuse riski 30 protsenti.
  • Isatuksimab (monoklonaalne antikeha; seondub CD38 retseptori spetsiifilise epitoopiga): ICARIA-MM-is (III faasi uuring) tõi isatuksimab / POM-DEX statistiliselt olulist paranemist progressioonivaba elulemuses (PFS) (keskmine PFS 11.53 kuud vs. 6.47 kuud pärast ainuüksi POM-DEX-i).
  • Iksasomiib (proteasoomi inhibiitor): kasutatakse ägenemise korral; kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga pikendas progressioonivaba elulemust 17.6 kuult 26.3 kuuni
  • Daratumumab (monoklonaalne antikeha tunneb CD 38 antigeeni ära rakupinnal, see viib plasmarakkude hävitamiseni); heaks kiidetud esmase ja retsidiivravi jaoks; 2. rea näidustused: vähemalt kolm eelnevat ravi ebaõnnestumist
  • Pomalidomiid (immunomodulaator); seotud talidomiidi ja lenalidomiidiga; kasutatakse ägenemiste korral.
    • Eriti head vastust täheldati patsientidel, kes olid ravile alluvad uuematele ainetele (sh pomalidomiidile ja C-vitamiinile) karfilzomiib).
    • See parandas patsiendi tulemusi, kui ravimit kasutati kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga.

    Kõrvaltoimed: progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML): kaaluge diferentsiaaldiagnoos uute või süvenevate neuropsühhiaatriliste sümptomite korral.

  • Esimene rida: daratumumab kombinatsioonis bortesomiibi, melfalaani ja prednisooniga (D-VMP): äsja diagnoositud hulgimüeloomiga täiskasvanute ravi, kellel ei ole õigust autoloogse tüviraku siirdamiseks. Märkus. Daratumumab võib põhjustada surma hepatiidi B-viiruse (HBV) taasaktiveerimine.

Kõigile agentidele antakse tavaliselt kaasa keemiaravi. * Lenalidomiidi lisamine melfalaan-prednisooni induktsioonravile eakatel patsientidel (> 65 aastat) pikendab oluliselt progressioonivaba elulemust. Veebruar 2015 sai Lenalidomiid Euroopa Komisjoni loa ravimata hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientide raviks, kes ei ole siirdatavad. Täiendavad märkused

  • Haiguse ägenenud või refraktaarse hulgimüeloomiga (retsidiivne või varem ravi mittesaanud hulgimüeloom):
    • Venetoklaks (proteiini BCL-2 inhibiitor, mis kaitseb hulgimüeloomirakke programmeeritud rakusurma eest) kombinatsioonis bortesumabi ja deksametasooniga pikendab progressioonivaba elulemust (22.4 vs 11.5 kuud); aastal täheldati suremuse (suremuse) suurenemist venetoklaks rühma suurenenud nakatumise määra tõttu.

Toetavad / toetavad meetmed

  • valu juhtimine
  • Osteoprotektiivne ravi bisfosfaadiga kombinatsioonis D-vitamiini ja kaltsium.
  • Vajadusel lokaalne radiatio (kiiritusravi) luumurd-kaldu (luumurd-luule) või luumurdude murd; vajadusel skeleti kirurgiline stabiliseerimine (nt spondülodees / selgroolõikude kirurgiline jäigastamine, kyphoplasty / minimaalselt invasiivne protseduur keskmise ja alumise rindkere lülisamba ja nimmelülide selgroolülide murdude raviks)
  • Vereülekanded aneemia (aneemia) või trombotsütopeenia korral (trombotsüütide (trombotsüütide) arvu vähenemine veres (<150,000 XNUMX / µl))
  • Immunoglobuliin haldamine korduvate (korduvate) bakteriaalsete infektsioonide korral.

Hüperkaltseemiline kriis

Ravi soovitused

  • Sunnitud diurees, st. Suurendas uriini tootmist oluliselt diureetikumid (dehüdreerivad ained) samaaegse vedeliku asendamisega.
  • Bisfosfonaadid (valitud ravim kasvaja põhjustatud hüperkaltseemia korral (kaltsium ülejääk)).
  • Glükokortikoidid (plasmakütoomirakkude pärssimine, alandades seeläbi kõrgenenud kaltsiumisisaldust seerumis).