Granzüümid koosnevad eranditult seriinproteaasidest, mida leidub peamiselt graanulid NK-rakkude ning kaasasündinud ja omandatud immuunsüsteemi tsütotoksiliste T-rakkude arv. Granitsüümid vabanevad degranuleerimise teel nakatunud raku äratundmisel viirused, kasvajarakk või isegi siirdatud võõrkudede rakud. Vabanenud granzüümid käivitavad pärast perforiini, mis on samuti vabanenud, sihtmärgiraku programmeeritud rakusurma graanulid, on loonud granzüümidele väikesed sissepääsupordid rakumembraan.
Mis on granzüümid?
Termin granzyme on sõnadest tuletatud akronüüm graanulid ja ensüümide. Graanulid on mikroskoobi all nähtavad granulotsüütide väikesed rakusisesed globulid. Sarnaselt suurematele lüsosoomidele on need rakkude inklusioonid, mis NK-rakkude (looduslikud tapjarakud) ja tsütotoksiliste T-rakkude puhul sisaldavad seriini proteaase ja perforiini. Perforiinid on valgud mis suudavad rakumembraane lüüsida, et tekiksid pisikesed augud (poorid) granüümi B sisenemiseks. See algatab rünnatud rakus DNA lagundamise, käivitades programmeeritud rakusurma või apoptoosi. Niikaua kui graanulid asuvad immuunrakkude tsütoplasmas, ümbritseb neid membraan, mis hoiab ära sisu ohtliku kontakti tsütoplasmaga. Rünnaku vääriliseks tunnistatud rakuga kokkupuutel toimub degranulatsioon, mille käigus graanulid ja nende sisu väljutatakse NK-rakust või toksilisest T-rakust eksotsütoosi teel. Seejärel lastakse nende sisu rakuvälisesse ruumi, vahetult sihtraku ette.
Anatoomia ja struktuur
Granzüümid või seriinproteaasid moodustavad peptidaaside alamperekonna. Peptidaasid on ensüümide mis suudavad lõhustada peptiide (äärmiselt lühikese ahelaga) valgud alla 100% aminohapped) ja valgud peptiidifragmentideks või üksikuteks aminohapeteks. Seriinproteaasi iseloomulik tunnus on selle katalüütiline triaad molekuli aktiivses kohas. See on moodustatud asparagiinhape, histidiin ja seriin, mille mõlemad aminohappejäägid on seotud vesinik võlakirjad. Tasub mainida, et üks kolmest aminohapped katalüütilise triaadi moodustamine võib kahemõõtmelises mudelis olla kaugel teistest kahest ja vajalik ruumiline lähedus saavutatakse ainult molekuli selle kolmanda taseme struktuuri avamisega. Granzyme B, mis käivitab programmeeritud rakusurma pärast tungimist läbi sihtmärgi raku perforeeritud membraani DNA katkemise kaudu, kodeerib GZMB geen. Perforiin, mida leidub ka granulotsüütide graanulites, on tsütolüütiline valk, mis suudab integreeruda märklaudrakku membraani ja moodustada pisikesi poore (proteaaside juurdepääsupordid).
Funktsioon ja rollid
Granzüümide kõige olulisem ülesanne on rünnatud rakkude DNA lagundamine või modifitseerimine selliselt, et viirusega nakatunud rakkude korral ei saaks viiruse RNA enam paljuneda, seeläbi peatades esialgu viiruse tootmise. Kasvajarakkude puhul inaktiveerib nende DNA sekkumine kõigepealt nende jagunemisvõime ja kutsub seejärel esile apoptoosi. Apoptoos toimub vastavalt geneetiliselt fikseeritud protsessidele ja see on kavandatud nii, et võimalikult palju fragmente on võimalik taaskasutada ja need on ainevahetuse jaoks kättesaadavad rakkude rekonstrueerimiseks või edasiseks kasutamiseks energia tootmisel. See võib muutuda problemaatiliseks, kui rakke ei tunnistata keha enda koeks ja immuunrakud vabastavad need rünnakuks. See viib siis autoimmuunsete reaktsioonideni. Selleks, et granzüümid saaksid oma põhifunktsiooni täita, tuleb need eksotsütoosiprotsessi kaudu vabastada rakuvälisesse ruumi sihtraku vahetus läheduses ja samuti vabanevad perforiinid peavad perforeerima märklaudraku membraani lüüs nii, et grantsüümid saaksid membraani läbida, et avaldada mõju tsütosoolis ja tuumasütosoolis. Granitsüüm B algatab seeläbi initsiatsiooniprotsessi abil apoptoosi. Granzyme B roll selles protsessis on lihtsalt raku enda kaspaas CPP 32 lõhustamine - ensüüm, mis käivitab ensümaatiliste sündmuste ahela, mis lõppeb lõpuks apoptoosiga ja seega raku täieliku hävitamisega.
Haigused
Granzüümide immunoloogiline efektiivsus on seotud mõningate eelduste või tingimustega, mis peavad ilmnema. See tähendab, et eeltingimuste kõrvalekalded võivad otseselt mõjutada granzüümide efektiivsust. Kuid ka granzüümide enda häired võivad seda teha viima sarnaste sümptomitega. Näiteks põhjustab hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (HLH) põhjustav geneetiline defekt lihtsalt defektse perforiini sünteesi, mis kutsub esile mitmeid tõsiseid haigusnähte, sealhulgas splenomegaalia, patsiendi enda fagotsütoosi veri rakud ja paljud teised. Samuti täheldatakse haiguse sekundaarseid vorme, mis võivad olla põhjustatud viirus- või bakteriaalsest infektsioonist või spetsiifilisest leukeemia. Samamoodi kindel autoimmuunhaigused, näiteks reumatoidsed artriit ja süsteemne erütematoosluupus. Omandatud HLH-ga kaasneb kõrge palavik kauem kui seitse päeva, kollatõbi, tursed, nahk lööbed ja muud sümptomid. Ensüümiga B seotud väga haruldane haigus on Rasmussen entsefaliit, mis mõjutab peamiselt alla 10-aastaseid lapsi. See hõlmab rasket kroonilist põletik ühes kahest poolkerast aju. Epilepsiahooge, kõnehäiredning käte ja jalgade halvatus tekib tavaliselt haiguse käigus hiljem. Põhjuseks on tõenäoliselt valesti suunatud tsütotoksilised tapja T-rakud, mis ründavad B-rakke aju ensüümiga B.
