Mis on kromosomaalne kõrvalekalle?
Struktuurne kromosomaalne aberratsioon vastab põhimõtteliselt kromosomaalse mutatsiooni määratlusele (vt eespool). Kui geneetilise materjali kogus jääb samaks ja jaotub ainult erinevalt, nimetatakse seda tasakaalustatud aberratsiooniks. Seda tehakse sageli translokatsiooniga, st kromosoomisegmendi ülekandmine teise kromosoomi.
Kui see on kahe vahetus kromosoomid, nimetatakse seda vastastikuseks ümberpaigutamiseks. Kuna tootmiseks on vaja ainult umbes 2% genoomist valgud, on tõenäosus, et selline geen asub murdepunktis ja seega kaotab oma funktsiooni või on selles häiritud, väga väike. Seetõttu jääb selline tasakaalustatud kõrvalekalle sageli märkamatuks ja kandub edasi mitme põlvkonna jooksul.
See võib aga kaasa tuua kromosoomid sugurakkude arengu ajal, mille tagajärjeks võib olla viljatus, spontaanne nurisünnitus või isegi tasakaalustamata kõrvalekalletega järglasi. Tasakaalustamata kõrvalekalle võib esineda ka spontaanselt, st ilma perekonna ajaloota. Tõenäosus, et tasakaalustamata aberratsiooniga laps sünnib elusana, sõltub tugevalt kromosoomid mõjutatud ja varieerub vahemikus 0 kuni 60%.
Selle tulemuseks on kromosoomisegmendi kadumine (= kustutamine) või kahekordistamine (= dubleerimine). Selles kontekstis räägitakse ka osalistest mono- ja trisoomiatest. Mõnel juhul esinevad need koos kahes erinevas piirkonnas, kusjuures osaline monosoomia on kliiniliste sümptomite ilmnemisel tavaliselt otsustavam.
Silmapaistvaid näiteid kustutamisest on kassi nutuhäire ja hundihirve sarve sündroom. Räägitakse mikrodeletsioonist, kui muutust ei saa enam valgusmikroskoobiga tuvastada, st kui see on ühe või mõne geeni kadumine. Seda nähtust peetakse Prader-Willi sündroom ja Angelmani sündroom ja on tihedalt seotud retionoblastoomi arenguga.
Erijuhtum on Robertsoni translokatsioon: siin ühinevad kaks akrotsentrilist kromosoomi (13, 14, 15, 21, 22) oma tsentromeeril ja moodustavad pärast lühikeste käte kadumist ühe kromosoomi (vt struktuur). Kuigi selle tulemuseks on kromosoomide arvu vähenemine, nimetatakse seda tasakaalustatud aberratsiooniks, sest lühikeste käte kaotust saab nende kromosoomidega hästi kompenseerida. Ka siin on mõju sageli märgatav ainult järgmistel põlvkondadel, kuna raseduse katkemise või trisoomiaga elavate laste tõenäosus on väga suur.
Kui ühes kromosoomis on kaks purunemist, on võimalik, et vahesegment sisestatakse kromosoomi, mida on pööratud 180 °. See protsess, mida nimetatakse inversiooniks, on tasakaalust väljas ainult siis, kui murd on aktiivses geenis (2% kogu geneetilisest materjalist). Sõltuvalt sellest, kas tsentromeer asub ümberpööratud segmendi sees või väljaspool, on see peri- või paratsentriline inversioon.
Need muutused võivad aidata kaasa ka geneetilise materjali ebaühtlasele jaotumisele sugurakkudele. Paratsentriline inversioon, kus tsentromeer ei ole tagurpidi segmendis, võib samuti põhjustada idurakke, millel on kaks või mitte tsentromeer. Selle tagajärjel kaob vastav kromosoom kõige esimeste rakujagunemiste käigus, mis peaaegu kindlasti viib nurisünnitus.
Sisestamine viitab kromosoomifragmendi sisestamisele teises kohas. Ka siin mõjutatakse järglasi peamiselt sarnaselt. Rõngaskromosoom võib tekkida eelkõige pärast otsatükkide kustutamist.
Järjestuste tüüp ja suurus on sümptomite raskuse määravaks. Lisaks võib see põhjustada keharakkudes levimist ja seega mosaiigitüüpe. Kui metafaasiline kromosoom eraldub rakkude jagunemise ajal valesti, võivad tulemuseks olla isokromosoomid.
Need on kaks täpselt ühesugust kromosoomi, mis koosnevad ainult pikkadest või ainult lühikestest kätest. X-kromosoomi puhul võib see avalduda Ulrichina Turneri sündroom (monosoomia X). Trisoomia 21, paremini tuntud kui Downi sündroom, on tõenäoliselt kõige sagedasem arvuline kromosoomide kõrvalekalle elussündinute seas, kusjuures meessugu mõjutatakse veidi sagedamini (1.3: 1).
Trisoomia 21 esinemise tõenäosus sõltub erinevatest demograafilistest teguritest, näiteks emade keskmine vanus sündides, ja varieerub piirkonniti veidi. Trisoomia 21 esineb 95% -l juhtudest jaotusvea tõttu aastal meioos (sugurakkude jagunemine), nimelt mittejaotus ehk õdede kromatiidide eraldamata jätmine. Neid tuntakse vabade trisoomiatena ja neid tekib 90% juhtudest emas, 5% isal ja veel 5% embrüonaalses genoomis.
Veel 3% on põhjustatud tasakaalustamatutest translokatsioonidest kas 14. või 21. kromosoomis; 21 translokatsioon, mille tulemuseks on normaalne ja topeltkromosoom 21. Ülejäänud 2% on mosaiigitüübid, mille puhul trisoomia ei moodustunud sugurakkudes ega mõjuta seetõttu kõiki keharakke. Mosaiigitüübid on sageli nii kerged, et võivad pikka aega täiesti avastamata jääda.
Igal juhul tuleks läbi viia kromosoomiuuring, et eristada sümptomaatiliselt identset vaba trisoomiat võimalikust pärilikust translokatsiooni trisoomiast. Seejärel saab läbi viia eelmiste põlvkondade pereanamneesi. Trisoomia 13 ehk sündroomi sagedus on 1: 5000 ja see on palju haruldasem kui Downi sündroom.
Põhjused (vabad trisoomiad, translokatsioonid ja mosaiigitüübid) ja nende protsentuaalne jaotus on aga suures osas identsed. Teoreetiliselt võiks peaaegu kõiki juhtumeid diagnoosida sünnieelne ultraheli või PAPP-A-test. Kuid kuna PAPP-A test ei ole tingimata rutiinne uuring, diagnoositakse Kesk-Euroopas umbes 80% juhtudest enne sündi.
Juba ultraheli, kasvupeetus, kahepoolne lõhe huule ja suulae ning ebatavaliselt väikesi silmi (mikroftalmiat) on võimalik tuvastada. Lisaks väärarenguid eelkäija tavaliselt esinevad erineva raskusastmega nägu (holoprosentsefaalia). Kui lobar-vormis on ajupoolkerade eraldumine peaaegu täielik ja tekivad külgmised vatsakesed, siis semilobaarsel kujul on sageli ainult aju on eraldatud ja külgmised vatsakesed puuduvad.
Kõige raskemas vormis, alobaarses vormis, pole ajupoolkerasid üldse eraldatud. Pool- või alabaarse vormiga imikud surevad tavaliselt kohe pärast sündi. Ühe kuu pärast on suremus umbes 50% elusündidest.
5. eluaastaks tõuseb trisoomia 90 suremus 13% -ni. Vigade tõttu aju, jäävad patsiendid enamikul juhtudel voodihaigeteks ja ei suuda elu lõpuni rääkida, mistõttu nad sõltuvad täielikust hooldusest. Lisaks võivad ilmneda ka Trismoie 13 ulatuslikud füüsilised ilmingud.
Põhimõtteliselt on trisoomia 16 kõige tavalisem trisoomia (umbes 32% kõigist trisoomiatest), kuid trisoomia 16-ga elavad lapsed on väga haruldased. Üldiselt sünnivad elusündid ainult osaliste trisoomiate või mosaiigitüüpidega. Sel põhjusel vastutab trisoomiate seas kõige sagedamini surnultsündide eest: 32 kromosomaalsetest kõrvalekalletest tingitud raseduse katkemist 100 on tingitud sellest trisoomiavormist.
Seetõttu on dokumenteeritud peamiselt sünnieelseid, st sünnieelseid, tuvastatavaid tunnuseid. Siinkohal tasub mainida erinevaid süda defektid, kasvu aeglustumine, üksik Nabanöör tuiksoon (muidu kahekordne) ja suurenenud küünarläbipaistvus, mis on seletatav vedeliku kogunemisega veel väljakujunemata lümfisüsteemi tõttu ja naha suurenenud elastsusega selles piirkonnas. Lisaks füsioloogiline nabaväädi, st soole suure osa ajutine nihe läbi naba väljapoole, ei taandu sageli korralikult, mida nimetatakse omfalotseleeks või Nabanöör hernia.
Samuti võib sageli tuvastada ristuvate sõrmedega paindekontraktuuri ultraheli. Mõne vähese elusündinu puhul on silmatorkav lihaste üldine hüpotoonia ehk üldine lihasnõrkus. See viib joomise nõrkuseni ja võib tähendada, et imikut tuleb kunstlikult toita.
Nelisõrm Trisoomiatele nii omane vagu esineb samuti sageli. Ka siin on trisoomia esinemissagedus otseselt seotud ema vanusega. Edwardsi sündroom, trisoomia 18, toimub sagedusega 1: 3000.
Sünnieelne diagnoos on sarnane sündroomi diagnoosiga: ka siin võimaldaksid samad uuringud leida kõik mõjutatud isikud enne sündi. Põhjusi ja nende jaotust saab võrrelda teiste trisoomiatega (vt trisoomia 21). Lisaks esinevad osalised trisoomiad ka aastal trisoomia 18, mis sarnaselt mosaiigitüüpidega viivad oluliselt kergemate kliiniliste kulgudeni.
Sellega seotud düsmorfia on äärmiselt iseloomulik ka Edwardsi sündroomi korral: Patsientidel on juba sündides tugevalt vähenenud kehakaal 2 kg (normaalne: 2.8–4.2 kg), taanduv lai otsmik, üldiselt vähearenenud näo alaosa koos väikese suu avanev, kitsas silmalau lõhed ja tahapoole pööratud muutunud kujuga kõrvad (faunakõrv). Lisaks tagakülg juhataja, mis on vastsündinu jaoks ebatavaliselt tugevalt arenenud, on silmatorkav. The ribid on ebatavaliselt kitsad ja habras.
Vastsündinutel on ka kogu lihase püsiv pinge (toonus), mis pärast esimest nädalat siiski ellujäänutel taandub. Iseloomulik on ka 2. ja 5. sõrme ristumine üle 3. ja 4., kui kõik sõrmed on löögi all, samal ajal kui jalad on ebatavaliselt pikad (möödunud), eriti väljendunud kannaga, atroofeerunud varbaküüned ja taganenud suur varvas. Elundi rasked väärarendid on tavalised ja esinevad tavaliselt koos: süda ja neer defektid, soolestiku väärareng (malrotatsioon), soolestiku adhesioonid kõhukelme (mesenterium commune), söögitoru sulgemine (söögitoru atresia) ja paljud teised.
Nende väärarengute tõttu on esimese nelja päeva jooksul suremus umbes 50%, üle aasta elab vaid umbes 4–5%. Täiskasvanuikka püsimine on absoluutne erand. Igal juhul on intelligentsuse vähenemine väga selgelt väljendunud ega oska rääkida, on voodihaige ja pidamatus, st sõltub täielikult välisest abist.
- Trisoomia 18 (Edwardsi sündroom)
- Trisoomia 18 sündimata
Trisoomia X on arvulise kromosomaalse aberratsiooni kõige silmapaistmatum vorm, mõjutatud isikute välimus, kes on loogiliselt kõik naised, ei erine oluliselt teistest naistest. Mõned neist on silmatorkavad, kuna nad on eriti pikad ja mõnevõrra “lihavate” näojoonedega. Ka vaimne areng võib olla suures osas normaalne, ulatudes normaalsest piirist kuni kerge vaimse alaarenguni.
Kuid see luure puudujääk on mõnevõrra tõsisem kui sugukromosoomide teistes trisoomiates (XXY ja XYY). Sagedusega 1: 1000 pole see tegelikult nii haruldane. Kuna aga trisoomiaga ei kaasne tavaliselt kliiniliselt olulisi sümptomeid, ei diagnoositakse tõenäoliselt suurel osal seda haigust põdevaid naisi elu jooksul.
Kandjad avastatakse tavaliselt perekonna selgitamise või sünnieelse diagnoosimise käigus juhuslikult. Viljakus võib veidi väheneda ja järgneva põlvkonna sugukromosoomide kõrvalekallete määr võib veidi suureneda, nii et kui soovite lapsi saada, soovitatakse geneetilist nõustamist. Nagu teiste trisoomiate puhul, põhjustab trisoomia X kõige sagedamini vaba trisoomia, st õekromatiidide jagunemise (mittejaotumise) puudumine.
Ka siin toimub see tavaliselt ema munarakkude küpsemise ajal, kusjuures tõenäosus suureneb vanusega. Habras X-sündroom või Martin Belli sündroom on meestel sagedasem, kuna neil on ainult üks X-kromosoom ja seetõttu on muutus neid rohkem mõjutanud. Aastaste meessoost sündide hulgas toimub see sagedusega 1: 1250 ja on seetõttu kõige sagedasem mittespetsiifilise vaimse alaarengu vorm, st kõigist vaimsetest puuetest, mida ei saa kirjeldada tüüpiliste tunnustega konkreetse sündroomiga.
Habras X sündroom võib esineda ka tüdrukutel, tavaliselt mõnevõrra nõrgemal kujul, mis on tingitud ühe X kromosoomi juhuslikust inaktiveerimisest. Mida suurem on väljalülitatud terve X-kromosoomi osakaal, seda raskemad on sümptomid. Enamasti on naised siiski premutatsiooni kandjad, mis ei põhjusta veel kliinilisi sümptomeid, vaid suurendab nende poegade täieliku mutatsiooni tõenäosust.
Väga harvadel juhtudel võivad mehed olla ka premutatsiooni kandjad, mille nad saavad seejärel edasi anda ainult tütardele, kes on tavaliselt ka kliiniliselt terved (Shermani paradoks). Sündroomi käivitab äärmiselt suurenenud arv CGG kolmikuid (teatud alusjärjestus) FMR geenis (habras koht-vaimne alaareng). 10-50 eksemplari asemel sisaldab eeltöötlus 50-200 eksemplari ja täielikult välja töötades 200-2000 eksemplari.
Valgusmikroskoobi all näib see olevat a luumurd pikas käes, mis andis sündroomile nime. See viib mõjutatud geeni väljalülitamiseni, mis omakorda põhjustab sümptomatoloogiat. Mõjutatud isikud näitavad kõne ja liikumise aeglustumist ning võivad näidata käitumishäireid, mis võivad minna hüperaktiivsuse suunas, aga ka autism.
Puhtalt välised kõrvalekalded (düsmorfsed nähud) on pikk nägu, millel on silmatorkav lõug ja väljaulatuvad kõrvad. Puberteediga, tugevalt laienenud munandid (makroorhhiidiad) ja sageli ilmnevad näojooned. Premutatsiooni naissoost kandjate seas on psühholoogiliste kõrvalekallete kerge kogunemine ja eriti varajane menopausi.
