Prohormooni konvertaas katalüüsib proteohormoonide ja neuropeptiidide mittevajalike komponentide lõhustamist. Enamasti muutub see aktiivseks kohe pärast vastava tõlkimist valgud. Prohormoonkonvertaasiga seotud haigusi on leitud väga harva.
Mis on prohormooni konvertaas?
Prohormooni konvertaas on seriinproteaas, mis muundab äsja moodustunud valgud algkujust efektiivsele vormile, eraldades teatud valgukomponendid. Prohormooni konvertaas on seriinproteaas, mis muundab äsja moodustunud valgud nende algkujust tõhusale vormile teatud valgukomponentide lõhustamise teel. Kui mainitakse prohormooni konvertaasi, mõeldakse tavaliselt proproteiini konvertaasi 1 (PC1). See muudab paljud proteohormoonid ja neuropeptiidid nende proformist aktiivseks vormiks nn posttranslatsioonilise modifikatsiooni käigus. Selle näiteks on proinsuliini katalüütiline reaktsioon insuliin. Lisaks proinsuliinile osaleb proproteiini konvertaas 1 proopiomelanokortiini, proreniini, prodünorfiini, proenkefaliini, oksütotsiin neurofüsiin ja prosomatostatiin. Neid valke modifitseeritakse kohe pärast translatsiooni (valgu biosünteesi), lõhustades valgukomponendid tegelikuks efektiivseks valguks. Selle käigus lõhustatakse peptiidsidemed. Kuna prohormoonkonvertaas on seriinproteaas, tähistab selle ensüümi katalüütiline keskus nn katalüütilist triaadi. Katalüütiline triaad koosneb kolmest aminohapped asparagiinhape, histidiin ja seriin. Nende aminohappejäägid on omavahel ühendatud vesinik sidumine. See kombinatsioon võimaldab neil peptiidsidemeid katalüütiliselt lahustada. Katalüüs kulgeb kovalentsete vaheühendite kaudu ja seetõttu nimetatakse seda kovalentseks katalüüsiks. Proproteiini konvertaas 1 (PC1) koosneb 643-st aminohapped. kaltsium ioon toimib kofaktorina. Teised prohormooni konvertaasid peale PC1 on PC2 ja PC3.
Funktsioon ja roll
Prohormooni konvertaasi funktsiooni illustreeritakse kõigepealt insuliin näitena. Ajal insuliin sünteesi käigus moodustub translatsiooni käigus signaaljärjestusest, B-ahelast, C-peptiidist ja A-ahelast koosnev preproinsuliin. Kogu molekul koosneb 110-st aminohapped. Pärast transporti endoplasmaatilisse retikulumi lõhustatakse signaaljärjestus disulfiidiga proinsuliini moodustamiseks. sillad moodustades A-ahela ja B-ahela vahel. Proinsuliin sisaldab nüüd 84 aminorühma happed. Seejärel lõhustatakse C-ahel spetsiaalsete peptidaaside (prohormooni konvertaas) abil. Jäänud ahelad on ühendatud ainult disulfiidiga sillad. A-ahel sisaldab 21 aminorühma happed ja B-ahel 30 aminohapet. Nüüd on tekkinud insuliin, mis on heksameeri kujul stabiliseeritud a tsink ioon. Teine prohormoonkonvertaasi substraat on proopiomelanokortiin. Proopiomelanokortiin eritub adenohüpofüüsis, hüpotalamuse, platsenta või epiteel ja on mitme olulise peptiidi eelkäija molekul hormoonid. Selle saab lõhustada prohormooni konvertaasi abil 10 erinevaks hormoonid koespetsiifilisel viisil. Nende hulka kuuluvad adrenokortikotropiin (ACTH), melanotsüüte stimuleeriv hormoonid, kortikotropiinitaoline vahe peptiid (CLIP), gammalipotropiin või beetaendorfiin. Moodustatud hormoonid sünteesitakse prohormoonist posttranslatsiooniliselt. Opioidsed peptiidid enkefaliin ja dünorfiin moodustuvad ka proenkefaliinist ja prodüfomiinist pärinevate konvertaaside kaudu. Nad toimivad looduslike valuvaigistitena. Teine toimeaine on hormoonitaoline reniin, mis on toodetud proreniinist saadud konvertaaside abil. Renin soodustab erinevate reaktsioonide kaudu vasopressiini moodustumist. Vasopressiin on antidiureetiline hormoon. Hormoon oksütotsiintoodetakse omakorda alati oksütotsiini neurofüsiinina. See on salvestatud hüpofüüsi ja on lõhestatud oksütotsiin ja neurofüsiin vajadusel katalüüsi abil koos prohormoonkonvertaasiga. Erinevate proteohormoonide ja neuropeptiidide proformide moodustumise põhjused on erinevad. Enamasti seetõttu, et need on soodsad ladustamis- ja transpordivormid. Kuid nende tõhususe huvides tuleb neid muuta. Prohormoonid kuuluvad tavaliselt eelvalkude rühma, mis sisaldavad endiselt proensüüme ja eelkäijaid struktuurvalke. Kõik eelkäijavalgud sisaldavad täiendavaid järjestusi, mis mõjutavad valgu aktiivsust nii, et see muutub passiivseks. See juhtub nende järjestuste mõju tõttu tertsiaarse struktuuri konformatsioonile. Kui täiendavad järjestused on lahti lõigatud, toimub molekulis järsk konformatsiooniline muutus. Selle käigus taasaktiveeritakse kogu molekul.
Haigused ja häired
Prohormoonkonvertaasiga seotud haigused on väga haruldased. Tavaliselt esinevad need geneetiliste defektide korral. Miks häired nii harva esinevad, pole teada. On võimalik, et suurem osa geen mutatsioonid on siis nii tõsised, et ühilduvus eluga pole võimalik. Siiski on teada üksikuid juhtumeid, kus PCSK1-l on leitud mutatsioon geen. Häired on seotud raskete ainevahetushäiretega. Prohormooni konvertaasi I defitsiiti on kirjeldatud ainult kahel patsiendil. Need on 43-aastane naine ja väike tüdruk. Mõlemal juhul äärmuslik ülekaalulisus aastal välja töötatud lapsepõlv mõlemal patsiendil. Raske hüpoglükeemia ja täheldati ka mõnede proteohormoonide kõrgenenud prohormoonitaset. Samal ajal oli mõlemal patsiendil soolestik absorptsioon häired, millega kaasnevad rasked kõhulahtisus. Samuti kannatas naine puudumisel hüpogonadotroopse hüpogonadismi all menstruatsioon. Erinevad sümptomid on tingitud sellest, et proteohormoonide proformidest ei suudeta tõhusaid hormoone toota. Proinsuliin on madala insuliini sisalduse korral kõrgenenud. Seda saab teisendada ainult raskustega. Kuid proinsuliin juba alandab suhkur tase veri. Kuid kuna kontsentratsioon on nii kõrge, hüpoglükeemia tekib. Seejärel on tõusnud ka teised prohormoonid, nagu proglukagon või proopiomelanokortiin. Püsivad seedehäired on põhjustatud madalast somastatiinitasemest, sest prosomastatiin ei muutu enam somastatiiniks. Seega pepsiini, gastriinja pankrease ensüümid ei saa enam pärssida.
