Taust
Inimorganismil on endogeensete ja võõrkehade ainevahetuseks mitu mehhanismi. Üks neist mehhanismidest on glükuroniseerimine, mis esineb peamiselt maks. Selles protsessis ensüümide UDP-glükuronosüültransferaaside (UGT) superperekonnast viivad glükuroonhappe molekuli UDP-glükuroonhappest substraati. Kasutades näiteks atsetaminofeeni, alkoholid, fenoolid, karboksüülhapped, amiinid ja tioolid aktsepteeritakse reaktsiooni substraatidena. Lisaks endogeensetele substraatidele nagu bilirubiin, sapi happed, türoksiini, steroidid ja vitamiinid, on paljud farmatseutilised ained ka glükuroniseeritud. Selle metaboolse reaktsiooni eesmärk on substraatide inaktiveerimine ja nende valmistamine vesi- lahustuvad, et need saaksid paremini erituda maks ja neer.
Sümptomid
Meulengrachti tõbi (sünonüüm: Gilberti sündroom) on kerge konjugeerimata hüperbilirubineemia, mida esineb 3–10% elanikkonnast. See avaldub kõrgenenud kujul veri bilirubiin taset ja võib viia kollatõbi koos kollasusega nahk silmad, mis võib enne diagnoosimist oluliselt häirida inimesi ja pereliikmeid. Erinevalt raskest Crigler-Najjari sündroomist, Meulengrachti tõbi on enamikus väljaannetes kirjeldatud healoomuliste, asümptomaatiliste ja tüsistusteta. Kuid seda sündroomi seostatakse ka paljude mittespetsiifiliste kaebustega, näiteks väsimus, meeleoluhäired, seedehäired, peavalu ja alumise kõhuvalu, mis võib mõjutada mõjutatud inimeste elukvaliteeti. Seetõttu ei pruugi see üksikjuhtudel olla nii kahjutu, kui üldiselt eeldatakse. Me ei tea, kui hästi on nende sümptomite ja haiguse seos teaduslikult tõestatud.
Põhjustab
Gilberti sündroomi põhjuseks on UDP-glükuronosüültransferaasi UGT1A1 ensüümi aktiivsuse vähenemine. See viib ebapiisavaks glükuroniseerimine heemi lagunemissaadus bilirubiin ja vähendas eritumist sapi. Tulemuseks on bilirubiini kontsentratsiooni tõus veri ja mõnel juhul kollatõbi. Sellisel juhul suureneb konjugeerimata (nn kaudne) bilirubiin. UGT1A1 on ainus isoensüüm, mis konjugeerib bilirubiini. Bilirubiini kontsentratsioon võib ravi ajal olla kõrgem paastumine, kehaline aktiivsus, stress, haigus ja menstruatsioon, seega suureneb kollatõbi. Bilirubiin on heemi laguprodukt, mis tekib peamiselt punase lagunemisel veri rakke. Müoglobiin lihastes ja mõned ensüümide sisaldavad ka heemi. Sündroomi sügavam põhjus on geeni variandid. Tuntuim on variant, milles promootorisse sisestatakse veel kaks TA nukleotiidi. See viib transkriptsiooni vähenemiseni 70%. Lisaks võivad selles rolli mängida ka muud geneetilised või omandatud tegurid.
Eristusdiagnoos
Kõige olulisem diagnostiline kriteerium on seerumi bilirubiini tõus, mis avastatakse sageli juhuslikult a vereanalüüsi. Palju maks haigused võivad põhjustada kollatõbe ja need tuleb diagnoosimisel välja jätta.
Farmatseutiline tähendus
Kuna farmatseutilised ained on ka UGT1A1 kaudu konjugeeritud ja inaktiveeritud, võib lagunemise pärssimisel oodata plasmakontsentratsiooni suurenemist. Kui see on oluline metaboolne rada, kahjustavat toimet võib põhjustada. Seda nähtust pole siiski piisavalt uuritud. UGT1A1 substraatide hulka kuuluvad näiteks atorvastatiin, buprenorfiin, östradiool, etinüülöstradiool, gemfibrosiil, ibuprofeen, indinaviir, metaboliit irinotekaan, ketoprofeenja simvastatiin. Paratsetamool on ravimiteabe kohaselt vastunäidustatud Gilberti sündroomi korral, sest maksa toksiline metaboliit NAPQI võib ebapiisava toime tõttu tekkida sagedamini glükuroniseerimine. Kliiniline tähtsus on siiski vaieldav. Teiselt poolt on suhteliselt vaieldamatu, et tsütostaatilise ja eelravimi toksilisus irinotekaan suureneb Gilberti sündroomiga patsientidel, kuna peamine metaboliit SN-38 glükuroniseeritakse atoksilisteks metaboliitideks. The annus tuleb vähendada ja jälgida verepilti. Irinotekaan on heaks kiidetud metastaaside raviks koolon vähk. Glükuroniseerimisega pigem aktiveeritud kui inaktiveerimata ained on haruldased. Sellisel juhul on teoreetiliselt oodata mõju nõrgenemist, kuna aktiivne metaboliit ei ole piisavalt moodustunud. Kuna mutageensed ksenobiootikumid detoksifitseeritakse ka glükuroniseerimisega, on võimalus, et organism võib nendega rohkem kokku puutuda. Lõpuks on näidatud, et UGT1A1 aktiivsust pärssivad ained, näiteks HIV proteaasi inhibiitorid atasanaviir ja indinaviirvõib hüperbilirubineemiat süvendada või isegi esile kutsuda.
Narkomaania ravi
Tavaliselt ei määrata ravi, kuna seisund peetakse healoomuliseks. Mainitud päästikud (paastumine, võimlemine, stress) saab osaliselt mõjutada. Narkootikumide ravis võib kaaluda ensüümide indutseerijaid. Regulaarselt võetud annus of fenobarbitaal vähendab hüperbilirubineemiat (päevane annus 50-150 mg, müügilolev). Rifampitsiin võib samuti sobida ja seda on edukalt kasutatud väikeses uuringus kahel patsiendil. Kuid, kahjustavat toimet mõlema toimeainega tuleb eeldada ja neid määratakse harva. Mõlemad on efektiivsed ainult seni, kuni neid võetakse. Meie arvates on neil agentidel liiga palju kahjustavat toimet ravimisel arvestada. Flavonoid-krüsiin (5,7-dihüdroksüflavoon) võib küll in vitro indutseerida UGT1A1, kuid selle olulisus in vivo on vaieldav. Krüssiini leidub väidetavalt aastal kannatuslill ürdi ja seda müüakse toiduna täiendamine mõnes riigis. Põhimõtteliselt peaks olema võimalik UGT1A1 valikuline indutseerimine sünteetilise toimeaine või loodusliku saadusega ja seeläbi hüperbilirubineemia vähendamine väheste kahjulike mõjudega. Sellist ravimit ei ole selle näidustuse puhul veel kaubanduslikult saadaval.
Tühiasi
Gilbert ja Lereboullet kirjeldasid nähtust 1901. aastal ja Meulengracht uuesti 1939. Saksa kirjanduses nimetatakse seda sageli Meulengrachti haiguseks, ingliskeelsetes riikides aga Gilberti sündroomiks.
