Krooniline lümfotsütaarne leukeemia: ravimiteraapia

Terapeutiline sihtmärk

Ellujäämise pikendamine

Ravi soovitused

  • Keemiaravi (vt allpool) on palliatiivne (palliatiivne teraapia), seetõttu võimalikult hiline („jälgige ja oota“ strateegia) ja võimalikult õrn (ravi kestus: paljude aastate jooksul): kõrge lümfotsüütide arv ei ole iseenesest teraapia näidustus! Ravi algus: väljendunud luuüdi nihke tunnused või haigusega seotud sümptomid, näiteks B-sümptomatoloogia (vt allpool „Sümptomid - kaebused“) või väsimus (väsimus või kurnatus):
    • Kiiresti suurenev luuüdi puudulikkus
    • Kortikoid-refraktaarne autoimmuunne hemolüütiline aneemia (aneemia) või autoimmuunne trombotsütopeenia (trombotsüütide (verehüüvete) vähenemine autoantikehade tõttu)
    • Progresseeruv lümfotsütoos (> 50% suurenemine 2 kuu jooksul, lümfotsüütide kahekordistumise aeg lühem kui 6 kuud, kui lümfotsüütide arv on> 30 G / l)
    • Lümf sõlme suurenemine> 10 cm või kiire progresseerumine (haiguse progresseerumine).
    • Sümptomaatiline või progresseeruv splenomegaalia (splenomegaalia;> 6 cm, mis ulatub randmekaare alla).

    Notice:

    • Kui mõõdukas, kuid stabiilne trombotsütopeenia or aneemia on kohal, on võimalik algatamist oodata ravi isegi Binet C etapil.
    • Hõõguv KLL (madal aktiivsus, lümfotsüütide arv <30,000 12 / μl, lümfotsüütide kahekordistumise aeg> XNUMX kuud) on eeldatav eluiga ligikaudu normaalne, st ravi ei ole märgitud.
  • Esimene rida ravi: kui ei ole vastunäidustusi antikehade ravi, kemoimmunoteraapia (kombinatsioon keemiaravi anti-CD20-ga antikehade) on eelistatavam keemiaravi üksi.
    • Patsiendid, kellel puudub 17p deletsioon / TP53 mutatsioon, peaksid saama kemoimmunoteraapiat, mis põhineb CD20 antikeha manustamisel:
      • Füüsiliselt vormis patsiendid, kellel on vähe kaasuvaid haigusi kuni 65-aastased → intensiivsem kemoimmunoteraapia, mis koosneb fludarabiin, tsüklofosfamiidja rituksimab (FCR).
      • Füüsiliselt vormis patsiendid, kes on vanemad kui 65 aastat → nende kombinatsioon bendamustiin ja rituksimab (BR).
    • Kõrge riskiga patsiendid, kellel on 17p deletsioon / TP53 mutatsioon: ravi kliinilise uuringu taustal; kui see pole võimalik → esimese faasi Brutoni türosiinikinaasi (BTK) inhibiitor ibrutiniib Ibrutiniib saavutas 3. faasi uuringus paremaid tulemusi kui bendamustiini ja rituksimabi standardhooldus: üldised elulemused ravimeetodite vahel ei erinenud; 2-aastane elulemus oli bendamustiini pluss rituksimabi rühmas 95%, ibrutiniibi rühmas 90% ja ibrutiniibi + rituksimabi rühmas 94%
  • Teise rea teraapia
    • Suure riskiga patsiendid, kellel on 17p deletsioon: ravi ibrutiniibi või idelalisiibil põhineva kombineeritud raviga (vastavalt rituksimabi või ofatumumabiga) või venetoklaksiga (kehtib olenemata sellest, kas 17p deletsioon ja / või TP53 mutatsioon tuvastatakse pärast haiguse varajast või hilist tagasilangust)
    • Varajane haiguse retsidiiv ilma 17p deletsioonita: varajane haiguse retsidiiv või refraktaarne haigus ilma 17p deletsioonita / TP53 mutatsioon → ravi ibrutiniibiga või ravi idelalisiibil põhineva kombineeritud raviga (vastavalt rituksimabi või ofatumumabiga)
    • Hiline retsidiiv (> 2 aastat pärast kemoimmunoteraapia lõppu) ilma 17p deletsioonita: kas korrata esmast ravi või kaaluda ravi uute ainetega, näiteks kinaasi inhibiitoriga
  • Keemiaravi näidustused hõlmavad lisaks Bineti C-etapile mis tahes järgmise kriteeriumi olemasolu:
    • - esinemine või süvenemine aneemia (aneemia) / trombotsütopeenia (trombotsüütide defitsiit).
    • Massiivne (> 6 cm madalamal rannaservast), progresseeruv või sümptomaatiline splenomegaalia (põrna suurenemine)
    • Massiivne (läbimõõduga> 10 cm) progresseeruv või sümptomaatiline lümfadenopaatia ( lümf sõlmed).
    • Progresseeruv leukotsütoos (lümfotsüütide kahekordistumise aeg <6 kuud või 50% pikenemine 2 kuu jooksul alates 30,000 XNUMX lümfotsüütist / μl)
    • Autoimmuunne tsütopeenia, mis ei allu tavapärasele ravile.
    • B sümptomid (soovimatu kaalulangus > 10% 6 kuuga, palavik teadmata põhjusega kauem kui 2 nädalat, öine higistamine kauem kui 1 kuu, raske fatique / piinav vorm väsimus).
  • Vajadusel kasutada monoklonaalset antikehade (nt.B. Alemtusumab) B-rakutüüpi CLL-is (B-CLL) patsientidel, kelle jaoks keemiaravi või kes ei allu keemiaravile piisavalt.
  • Relapsi ravi / progresseerumine (haiguse progresseerumine).
    • Teraapia valik põhineb del17p / TP53 mutatsiooni ajastusel ja esinemisel haiguse taastumise ajal
      • Kui del17p / TP53 sel ajal pole, korrake esmast ravi, kui see ilmneb rohkem kui kaks aastat pärast kemoimmunoteraapia lõppu või rohkem kui üks aasta pärast kemoteraapia lõppu.
    • Kinaasi inhibiitori (näiteks ibrutiniib or ideaalis) ägenenud olukorras: ravi BCL-2 inhibiitoriga venetoklaks.
  • Vajadusel noortel patsientidel, kellel on hea üldine seisund seisund: kõrge-annus teraapia, millele järgneb allogeenne tüvirakkude siirdamine.
  • Wg. kehv immuunsuskaitse on sageli vajalik antibioos (antibiootikumravi), vajadusel ka selle pakkumine immunoglobuliinid.
  • Vt ka jaotist „Edasine ravi” (tüvirakkude siirdamine).

Toimeained (põhinäidustus)

Tsütostaatilised ained

KLL kemoteraapiat võib anda järgmiste ainetega:

Monoklonaalsed antikehad

Notice:

  • Enne ravi alustamist ibrutiniib, tuleb patsiente kontrollida HBV-nakkuse suhtes.
  • Kui seroloogia on positiivne, a maks Enne ravi alustamist tuleb pöörduda haiguse eksperdi poole.
  • Patsiendid, kellel on positiivne hepatiidi B seroloogia, kes vajavad ibrutiniib HBV taasaktiveerumise vältimiseks tuleb neid jälgida / ravida vastavalt meditsiinilistele standarditele.

Lisamärkmed

  • B-rakutüüpi CLL (B-CLL) patsientidel, kellel keemiaravi pole võimalik või kes ei allu keemiaravile piisavalt: Alemtusumab (monoklonaalne antikeha) TP53 puudulikkuse korral kombinatsioonis kortisoon.
  • Patsientidele, kes on raskesti ravitavad fludarabiin ja alemtuzumab, ofatumumab* on heaks kiidetud esmavaliku raviks koos klorambutsiil or bendamustiin patsientidest, kes ei sobi fludarabiinipõhiseks raviks.
    • Obinutuzumab (monoklonaalsed antikehad, mis on suunatud CD20 vastu) - võrreldes ainult keemiaraviga on haiguse progresseerumiseni kulunud aeg enam kui kahekordistunud; obinutuzumabi ja klorambutsiili kombinatsioon on efektiivsem kui ainult klorambutsiil
  • Venetoklaks: suukaudne BCL-2 inhibiitor looduslike apoptoosiprotsesside taastamiseks muudetud CLL-rakkudes. Seda hoiab ära BCL-2 üleekspresseerimine. Apoptoosi pärssimine (programmeeritud rakusurm) ja proliferatsiooni düsregulatsioon on keskse tähtsusega elemendid patogeneesis (haiguse arengus). krooniline lümfotsütaarne leukeemiaNäidustused: patsiendid, kellel on retsidiivne või refraktaarne KLL, kellel on 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni tõendeid.
    • Esmavaliku ravi: patsiendid, kellel on 17p deletsioon / TP53mutatsioon ja kes ei sobi B-raku retseptori (BCR) raja inhibiitoriga raviks
    • Teise rea ravi: 17p deletsiooni / TP53 mutatsiooniga patsiendid pärast BCR inhibiitori ebaõnnestumist.
    • Kolmanda rea ​​ravi: patsiendid, kellel puudub 17p deletsioon / TP53 mutatsioon pärast kemoimmunoteraapia ebaõnnestumist ja ravi BCR inhibiitoriga.
  • II faasi uuringus näitasid ibrutiniib ja venetoklaks kombinatsioonis sageli saavutatud täielik remissioon (haiguse sümptomite ajutine või püsiv remissioon) kõrvaldamine kasvajarakkude päritolu luuüdi; 12 kuu pärast oli täieliku remissiooniga patsientide osakaal 88%; 61% -l neist patsientidest ei näidanud voolutsütomeetria ka rohkem leukeemia rakud luuüdis.
  • Mõnel B-rakutüüpi (B-raku ALL) KLL-ga refraktaarsel patsiendil aitab endiselt immunoteraapia oma geneetiliselt muundatud T lümfotsüüdid (CAR T-rakuteraapia * *; “CAR” = “kimäärne antigeeni retseptor”): keskmine PFS (progressioonivaba elulemus; progressioonivaba elulemus) oli täieliku / osalise remissiooniga patsientidel 12.3 kuud, keskmine üldine elulemus oli 12.4 kuud (võrdlus: ibrutiniib: mediaan 3 kuud).

* Ofatumumab on sellest ajast peale saanud eeltöötlemata heakskiidu pikenduse krooniline lümfotsütaarne leukeemia* * CAR T-rakuteraapia (kimäärse antigeeni retseptori T-rakud): patsiendi enda T-rakud on varustatud kimäärsete antigeeni retseptoritega (kimäärse antigeeni retseptorid, CAR) väljaspool keha (ex vivo) geneetilisel tasandil, seega spetsiifiliselt sihtimine vähk. Seejärel infundeeritakse need rakud kehasse uuesti. Seejärel seonduvad nad vastavate kasvaja tunnustega lümfoom rakkudele, põhjustades püsiva immuunvastuse kemokiinide, tsütokiinide ja lüütiliste molekulid. Kõrvaltoimed: Eelnevalt mainitud endogeensete messenger-ainete (tsütokiinide torm) vabanemine võib põhjustada kõrge sisalduse palavik ja eluohtlikud elundikahjustused; muud võimalikud kõrvaltoimed on kasvaja lüüsi sündroom (TLS; eluohtlik metaboolne rööbastelt eemaldumine, mis võib ilmneda suure hulga kasvajarakkude äkilise hävimise korral) ja neurotoksilisus (aine omadus kahjustada närvikoe). Vere tüvirakkude allogeenne siirdamine

Kõrge riskiga patsientide puhul allogeenne veri tüvirakkude siirdamine tuleks ka arutada. Äge autoimmuunne hemolüütiline aneemia või autoimmuunne trombotsütopeenia (AITP).