Tsütokroom P450 (CYP)

CYP450

Cytochromes P450 on perekond ensüümide mis on ravimite biotransformatsioonis esmatähtsad. Ravimi ainevahetuse kõige olulisemad isoensüümid on:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 ja CYP3A7

Lühendi CYP järel olev number tähistab perekonda, järgmine täht alamsugukonda ja viimane number üksiku ensüümi kohta. Tsütokroomid on peamiselt lokaliseeritud maks, kuid neid leidub ka teistes organites, eriti soolestikus. Neil on oluline roll esmase läbimise ainevahetus. Mõned pereliikmed osalevad ka endogeensete ainevahetuses molekulid nagu steroidid, sapi happed, rasvhapped, eikosananiidid ja rasvlahustuvad vitamiinid.

Keemilised reaktsioonid

CYP sisaldavad kofaktorina valgus heemi molekuli. Keskega raud aatom, nad seonduvad ja aktiveeruvad hapnik, viies ühe hapniku aatomi substraati ja vastloodud vesi molekul. The ensüümide nimetatakse seetõttu monooksügenaasideks. Need katalüüsivad järgmist üldist reaktsiooni, kus RH tähistab substraati: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ See reaktsioon vastab hüdroksüülimisele. Moodustub alkohol või aromaatse hüdroksüülimise korral a fenool. Näiteks valuvaigisti ibuprofeen hüdroksüülitakse CYP2C9 toimel: Muude reaktsioonide hulka kuuluvad epoksüdeerumine, dealküülimine, deaminatsioon ja oksüdatsioon. Molekuli keemilise struktuuri muutmine võib põhjustada aktivatsiooni või inaktivatsiooni. Mõned toksiinid - näiteks aflatoksiin B1 - on eelravimid ja toksiseeritakse esmalt tsütokroomidega.

Ravimi koostoime

CYP substraadid on ravimile vastuvõtlikud interaktsioonid ainevahetuse inhibiitorite või indutseerijatega ensüümide. Eriti ettevaatlik tuleb olla ainetega, millel on kitsas terapeutiline ulatus, kõrge toksilisus ja ravimid mis pikendavad QT-intervalli.

CYP inhibiitorid

CYP inhibiitorid on ained või muud ained, mis vähendavad CYP isosüümide aktiivsust. See viib näiteks toimeaine inaktiveerimise vähenemiseni. See suurendab riski kahjustavat toimet. Kui eelravimi aktivatsioonis osalevad CYP450 isosüümid, põhjustab inhibeerimine vähem aktiivset ravimit. Võib tekkida efektiivsuse kadu. Tuntud CYP inhibiitorite hulka kuulub asool seenevastased ained, makroliidid (tavaliselt: klaritromütsiin) ja HIV proteaasi inhibiitorid.

CYP indutseerijad

CYP indutseerijad suurendavad ensüümi aktiivsust, stimuleerides valgusünteesi. Mõju ilmneb ajalise viivitusega. Selle tulemusena suureneb CYP substraatide metabolism. Selle tulemuseks on näiteks etinüüli suurema lagundamine östradiool, östrogeen paljudes hormonaalsetes rasestumisvastased vahendid, viib rasedus. Tüüpiliste näidete hulka kuuluvad sellised rifamütsiinid nagu rifampitsiin, barbituraadid, Naistepunaja epilepsiavastased ravimid nagu karbamasepiin.

Farmakokineetilised võimendajad

Ravim-ravim interaktsioonid ei ole tingimata kahjulikud. Farmakokineetilised võimendajad nagu ritonaviir or koobitsistaat on kombineeritud CYP substraatidega, et aeglustada nende lagunemist ja suurenemist biosaadavus. Boosterid on tavaliselt CYP inhibiitorid.

Farmakogeneetika

Tsütokroomide ensüümi aktiivsus varieerub geneetika tõttu üksteisest erinevalt. See kehtib eriti CYP2D6 ja CYP2C19 kohta. Kiired, aeglased ja normaalsed ainevahetajad on populatsioonis olemas. CYP2D6 puhul on kuni 15% populatsioonist aeglased metaboliseerijad (!). Tüüpiline CYP2D6 substraat on köhavastane dekstrometorfaan. CYP2C19 teadaolev substraat on klopidogreel, mis aktiveeritakse selle ensüümi abil. Mõju farmakokineetikale on võrreldav CYP inhibeerimise või CYP induktsiooniga. Aeglastel metaboliseerijatel on suurem risk kahjustavat toimetja kiiretel metaboliseerijatel ei pruugi õnnestuda ravimi toimet. Tänapäeval on laboratoorsete analüüside abil võimalik geneetilist profiili hõlpsasti kindlaks teha ja ravimeetodeid individuaalselt kohandada. Selle tulemusena saab kõrvaltoimeid vältida.

Reaktsioon ravimite koostoimele

  • Kliinilise olulisuse hindamine, nt ravimi omaduste kokkuvõtte kasutamine või koos rakendustega.
  • Ravimi ajutine või püsiv katkestamine.
  • Ravimi vahetus
  • Annuse kohandamine

Teabeallikad

Ülevaated peamistest substraatidest, inhibiitoritest ja indutseerijatest:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (väga põhjalik, registreerimisega).
  • Flockharti tabel (David Flockhart): https: // drug-interaktsioonid.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Täpsemat teavet võib leida ka ravimi infolehelt või teaduskirjandusest.