Valproiinhape on looduslikult mitte esinev karboksüülhape. See sünteesiti esmakordselt 1881. aastal ja seda kasutatakse epilepsiavastase ravimina. Seda ei tohi kasutada rasedatel ega imetavatel naistel.
Mis on valproehape?
Valproiinhape on looduslikult mitte esinev karboksüülhape. Karboksüülhapped on orgaanilised ühendid, millel on üks või mitu karboksürühma (-COOH). Valproiinhape ja selle soolad (nn valproaadid) kasutatakse meditsiiniliselt kui epilepsiavastased ravimid (krambivastased ravimid). Valproehappe keemiline valem on C8H16O2 ja selle molaarne mass on 144.21 g-mol-1. Valproehape sünteesiti esmakordselt aastal 1881. Esialgu kasutati seda lahustina vesi-lahustumatud ained. Lähteainetest sünteesitakse valproehape etüültsüanoatsetaat ja kaks ekvivalenti 1-bromopropaani. Lisamisega naatrium etanolaadil reageerivad need seebid karbonüülühendi enoolvormi aniooni kaudu, saades a, a-dipropüültsüanoäädikhappe ester. Põhikeskkonnas ester seejärel toimub lõhustamine ja dekarboksüülimine. Nendest protsessidest saadakse dipropüülatsetonitriil, mida saab reaktsiooniga muuta valproehappeks vesi (hüdrolüüs). Malooniline ester süntees on alternatiiv ülalkirjeldatud valproehappe sünteesile.
Farmakoloogiline toime
Valproaadid, soolad valproehape, mis muundatakse valproehappeks kõht, kasutatakse peamiselt epilepsia. Kasutamine võib olla suukaudne või intravenoosne. The absorptsioon valproehappe sisaldus on väga kiire ja seal on ka plasma seondumine valkudega üle 90%. Valproehape metaboliseerub maksas; vähem kui 3% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Valproehappe poolväärtusaeg plasmas on 14 tundi. Siiski tuleb märkida, et see võib väheneda koos teiste epilepsiaravimitega ravimid. Valproehappe mõju on tingitud selle võimest sulgeda ioonikanaleid keskosas närvisüsteem. Ioonikanalite sulgemisega ei saa ioonid enam rakkudesse siseneda ja käivitada tegevuspotentsiaale. Mõlemad naatrium ja kaltsium ioonkanaleid mõjutab see valproehappe toime. Need kaks ioonkanalit on vastutavad aktsioonipotentsiaalide suurenenud esinemise eest epilepsia. Veelgi enam, valproehape suurendab vererõhu toimet neurotransmitter GABA, pärssides GABA lagunemist, stimuleerides samal ajal GABA sünteesi. The neurotransmitter GABA viib suurema sissevoolu kloriid ioonid rakku, mille tulemusel väheneb raku erutuvus. Lisaks häirib valproehape epigeneetilist süsteemi, sealhulgas atsetüülimise kaudu, mis võib muuta rakke ja üksikute geenide aktiivsust. Valproehape pärsib histooni deatsetülaasi ensüümi, vabastades seeläbi Tihedus DNA pakenditest. Histoonide atsetüülimisastme kaudu moduleerib valproehape geen aktiivsus. See mehhanism põhjustab embrüodes väärarenguid, mistõttu valproehapet ei tohiks rasedatel kasutada. Lisaks muudab see valproehappe potentsiaalseks aineks aastal vähk ravi, nagu geen ekspressioon on kasvaja tekke oluline aspekt. Moduleerides geen aktiivsus, on valproehape võimeline kas võimaldama normaalset geeniaktiivsust, kõrvaldades geeniblokeeringud, või kutsuma esile rakusurma. Seda valproehappe toimet uuritakse praegu täiendavalt.
Meditsiiniline rakendus ja kasutamine
Valproehapet kasutatakse epilepsiavastase ainena. See on ette nähtud üldistatud vormide jaoks epilepsia, ärkamine grand mal epilepsia ja juveniilne müoklooniline epilepsia, bipolaarne häire, skisofreenilise tüüpi psühhoosid, sõltuvushäired, tulekindlad depressioon, migreen profülaktika ja klastri peavalu profülaktika. Kahe viimase näidustuse korral ei ole valproehape heaks kiidetud, kuigi see on efektiivne. Väikelastel võib valproehapet kasutada ainult siis, kui see on teine epilepsiavastased ravimid ei saa kasutada. Pikaajalise faasi profülaktika korral bipolaarse häire korral ei ole piisavalt tõendeid selle kasulikkuse kohta, seega pole selle näidustuse heakskiitu.
Riskid ja kõrvaltoimed
Valproehapet ei tohi kasutada rasedatel naistel, kuna see põhjustab rinnanäärme väärarenguid embrüoLisaks on tõendeid, et valproehappe kasutamine rasedus viib laste kognitiivsete häireteni. Eelkõige probleemid verbaalsete oskustega ja mälu on tavalised. Lisaks esinevad lastel kõrged haigused autism spekter kuni tegeliku autismini (kaasa arvatud). Valproehapet ei tohi kasutada ka imetamise ajal. Ajal võivad esineda mitmesugused kõrvaltoimed ravi valproehappega. Nende hulka kuuluvad sageli sügelus ja lööbed, peavalu, pearinglus, liikumise ebakindlus ja nägemishäired, isukaotus või söögiisu suurenemine, kehakaalu langus või suurenemine, unisus, värisemine, Nüstagm (organi kontrollimatu, rütmiline liikumine; tavaliselt silmade liikumine), mööduv juuste väljalangemine, raske ja mõnikord surmaga lõppenud maks kahju, kuulmiskaotus, sensoorne düsfunktsioon ja tundlikkus, Parkinsoni liikumishäired ja veri loenda muutusi ja vere hüübimishäireid. Sageli, veri ammooniumi kontsentratsioon on kõrgenenud. Mõnikord võivad esineda käitumishäired, verejooks, seedetrakti häired, pleura efusioon, seedehäired, suurenenud süljeeritus, suurenenud veri insuliin kontsentratsioon, tursed, luulud, menstruaaltsükli häired, mööduv aju kahju, kooma, veresoon põletikja nahk tekivad lööbed. Harva, tinnitus, müelodüsplastiline sündroom, hüpotüreoidism, krooniline entsefalopaatia koos aju düsfunktsioon, raske nahk reaktsioonid, erütematoosne luupus, kahjustatud luuüdi funktsioon neer düsfunktsioon (Fanconi sündroom), ülihappesus (metaboolne atsidoos), enurees, punase verepigmendi metabolismi häired (porfüüria), viljatus meestel suurenenud Testosterooni veres (naistel) ja tsüstiline muutus munasarjadja põletik suulise limaskest. Palavik, näo turse, suuja kurgus, lümfotsütoos, biotiin puudulikkus lastel, hallutsinatsioonid, turse igemedja ka kehatemperatuuri langus on võimalikud.
