Patogenees (haiguse areng)
Kolorektaalse kartsinoomi (CRC) võib patogeneetiliselt jagada kolme kategooriasse:
- 70% esineb sporaadiliselt (“adenoom-kartsinoomi järjestus”).
- 20-30% polümorfismide tõttu ja geen madala läbitungivusega lookused koos mitmetega keskkonnategurid. See viib perekondliku (polügeense) CRC tekkeni.
- Ligikaudu 5% kõigist CRC-dest on pärilikku päritolu.
Eelkäijate kahjustused on seedetrakti (seedetrakti) adenoomid (IEN), mis võivad erinevate ajavahemike järel (mitu kuud kuni aastat) areneda adenokartsinoomideks. Adenoomid klassifitseeritakse WHO järgi madala raskusastmega (LGIEN = madala astme intraepiteliaalne neoplaasia) ja kõrgekvaliteedilisteks (HGIEN = kõrge astme intraepiteliaalne neoplaasia) vormideks. Histoloogiliselt jagunevad adenoomid järgmise kasvumustri järgi:
- Torukujulised adenoomid> 80% torukujulise puu mustriga (70–80% kõigist adenoomidest ja ligikaudu 90% adenoomidest <1 cm).
- Villous adenoomid (> 80% villusstruktuurid) või tubulo-villous adenoomid (20-80% villous portsjonid) adenoomid (kokku umbes 20% kõigist adenoomidest).
Lisaks adenoom-kartsinoomi järjestusele eksisteerivad muud sporaadilise kartsinogeneesi teed:
- Sakiline kartsinogenees (prekursorikahjustus: „istuv sakiline adenoom (SSA)” [tavaliselt> 5 mm, lame üles tõstetud ja paikneb parempoolsel küljel koolon] Märkus: SSA-sid on endoskoopiliselt suhteliselt raske tuvastada; seetõttu võib see olla nn intervallkartsinoomide peamine põhjus.
- Segatüüp, mis ühendab ülejäänud kahe kantserogeense raja molekulaarsed geneetilised omadused [prekursorikahjustused: „traditsiooniline sakiline adenoom (TSA)“ või villous adenoom].
Enamik kolorektaalseid kartsinoome tekib aastate jooksul adenoomidest - nn adenoom-kartsinoomi järjestusest. Vastutab mutatsioonide kuhjumine (muutused geneetilises materjalis). Adenoomi tipp saabub umbes 10 aastat enne kartsinoomi tekkimist. Adenoomi suuruse suurenemisega suureneb ka invasiivse kartsinoomi tekke oht. Põhjused geen muutusi, mis lõppkokkuvõttes põhjustavad normaalse soole limaskesta raku üleminekut vähirakuks, ei saa tavaliselt täpselt kindlaks teha. See on mitmeteguriline sündmus. Perekondlikku adenomatoosset polüpoosi (FAP) iseloomustab loendamatute olemasolu polüübid soolestikus. Need degenereeruvad FAP-is 100% -ni (= kohustuslik prekanceroos), tavaliselt juba alates 15. eluaastast! See haigus mõjutab 1 inimest 10,000 XNUMX-st. Algus kolorektaalse vähise skriinimine kaasa arvatud colonoscopy juba alates 10. eluaastast. Kõige olulisem on MUTYH-ga seotud polüpoos (MAP) diferentsiaaldiagnoos FAP. Fenotüüp on tavaliselt sama mis AFAP; MAP-l on kogu elu jooksul väga kõrge CRC risk. Autosomaalse retsessiivse pärilikkuse tõttu on aga patsiendi ja heterosügootse kandja lastel ainult väike haiguste oht. Diagnoosimine on tavaliselt võimalik ainult molekulaarsete geneetiliste testide abil. Inimestel, kellel on diagnoosimata eelsoodumus HNPCC (pärilik mitte-polüpoosiline kolorektaalne vähk, tuntud ka kui "Lynchi sündroom“; vt allpool), on jämesoolevähi tekkimise oht üle 80 protsendi. Kuid seda riski ei saa tuvastada adenoomide sagenemise tõttu koolon kartsinoomid HNPCC-s ei arene adenoomide põhjas ega polüübid. Sellest tulenevalt on vajalik intensiivsem sõelumisprogramm. Enamasti kahtlustatakse seda eelsoodumust ainult siis, kui ka nooremas eas sugulastel on või on olnud koolon kartsinoom. Märkus: perekondlik klasterdamine ei võrdu alati geneetilise riskiga. CRC riski juhtumikontrolli uuringus täiendavad perekonna ajalugu ja geneetilise riski test üksteist ennustamisel. Esialgseks üllatuseks oli positiivse perekonnaajalooga ja kõrge geneetilise riski skooriga patsientide vahel vähe kattuvusi. Patsiendid, kellel oli nii kõrgenenud geneetilise riski skoor kui ka teised kolorektaalsed pereliikmed vähk oli CRC risk 6 korda suurem. Mikrobioom ja käärsoolevähk
Kaaslase metagenoomi analüüs näitab, et mõned sooled bakterid (sealhulgas Fusobacterium nucleatum) toodavad suurenenud koguses molekulid mis võivad olla kantserogeneesi eest vastutavad. On võimalik tõestada “geneetilist signatuuri”, millega soolefloora of vähk patsiente ja terveid inimesi oli hästi võimalik eristada: tundlikkuse ja spetsiifilisuse ühendav piiride optimeerimise kõver (AUROC) jõudis väärtuseni 0.80 (0.5 on juhus, 1.0 kindlus. Autorid järeldasid oma tulemuste põhjal ka seda, et teisejärguline sapphapped CRC metagenoomidest viitab metaboolsele seosele vähiga seotud rappima mikroobid ja kõrge rasvasisaldusega liha dieet. Soolebakter Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) võib potentsiaalselt olla oluline etioloogiline komponent CRC arengus. Antikehad SGG-le valgud leiti sagedamini ühes uuringus osalejatest, kellel hiljem tekkis jämesoolevähk, kui neil, kes jäid vähivabaks. HPV infektsioon ja päraku kartsinoom
In päraku kartsinoom (pärakuvähk), nakatumine inimese papilloomiviirusega (HPV) on põhjuslik 80–85% juhtudest.
Etioloogia (põhjused)
Biograafilised põhjused
- Geneetiline koormus
- Saksa juhtumikontrolli uuringus DACHS, milles osales ligi 4,450 patsienti ja 3,480 tervet kontrollgruppi, leiti, et 100 üksiknukleotiidpolümorfismi (SNP), mis teadaolevalt mõjutavad pärasoolevähi riski, seletati ainult 10–23% arvutusmeetod; see näitab, et suur jääkrisk võib olla tingitud pere õpitud eluviisist.
- Jämesoolevähiga patsientide esimese astme sugulased: 1.7–2.0 korda suurem kui pärasoolevähi risk kui elanikkonna keskmine
- Elukestev risk õdede-vendade jaoks on 7%, mis on 1.7 korda suurem inimestest, kellel pole positiivset perekonna ajalugu; sarnane poolõdedele (elu jooksul risk 6%)
- Kolorektaalse vähiga patsientide teise astme sugulased: 1.3 korda suurem
- Patsientide sugulased, kellel tekkis haigus noorem kui 40 aastat: suurim risk (riskisuhe [HR], 2.53; 95% usaldusintervall [CI], 1.7-3.79)
- Geenipolümorfismidest sõltuv geneetiline risk:
- Geenid / SNP-d (ühe nukleotiidi polümorfism; inglise keeles: single nucleotide polymorphism):
- Geenid: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
- SNP: rs4779584 intergeenses piirkonnas.
- Alleeli tähtkuju: CT (1.23 korda).
- Alleeli tähtkuju: TT (1.70 korda)
- SNP: rs6983267 intergeenses piirkonnas.
- Alleeli tähtkuju: GT (1.39-kordne).
- Alleeli tähtkuju: GG (1.68 korda)
- SNP: rs2273535 geen AURKA.
- Alleeli tähtkuju: TT (1.5 korda).
- SNP: rs4143094 geenis GATA3
- Alleelide tähtkuju: TT (1.39-kordne risk punase liha tarbimise tõttu).
- Alleelide tähtkuju: GT (1.17-kordne risk punase liha tarbimise tõttu).
- Alleelide tähtkuju: GG (väike käärsoolevähki punase liha tarbimisest).
- SNP: rs7903146 geenis TCF7L2.
- Alleeli tähtkuju: CT (1.12 korda).
- Alleeli tähtkuju: TT (1.25 korda)
- SNP: rs4939827 geenis SMAD7.
- Alleeli tähtkuju: CT (0.86 korda).
- Alleeli tähtkuju: CC (0.73-kordne)
- Geenid / SNP-d (ühe nukleotiidi polümorfism; inglise keeles: single nucleotide polymorphism):
- Geneetilised haigused
- Perekondlik adenomatoosne polüpoos (FAP); adenomatosis polyposis coli (APC) geeni mutatsioon; autosoomne dominant; eriti kui haigestunud isikud olid algul alla 50-aastased! samuti kui lähisugulastel oleks olnud muid vähke, näiteks rinnavähk (rinnavähk), munasarja kartsinoom (munasarjavähk) või endomeetriumi kartsinoom (emakavähk)Polüpsid: Adenoomid,> 100 kuni> 1,000 polüüpi; adenoomid alates 10. eluaastast ja CRC alates 20. eluaastast; kohustuslik vähieelne (degeneratsiooni oht suhteliselt kõrge).
- HNPCC (inglise keeles “Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer”; pärilik mitte-polüpoosiline kolorektaalne kartsinoom; Lynchi sündroom; umbes igal 500. inimesel on patogeenne mutatsioon) autosoomne dominant (DNA parandamise iduliini mutatsioon) ensüümide; üks neljast geenist MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2 näitab mutatsiooni); polüübid: adenoomid, üksikud kuni> 30 polüübid; keskmine vanus CRC diagnoosimisel 40 aastat. Lisaks varase kolorektaalse vähi suurenenud riskile tekivad mutatsioonikandjad sagedamini endomeetriumi ja munasarjavähkHNPCC-ga võib seostada ka dermatoloogilisi kasvajaid, näiteks rasu-adenoomid. Märkus: Sellistel juhtudel on keskmine risk endomeetriumi vähi tekkeks umbes 45 aastat.
- Muud polüpoosi sündroomid:
- Autosomaalne dominantne pärand: Gardneri sündroom, Peutz-Jeghersi sündroom, perekondlik juveniilne polüpoos (FJP), Cowdeni sündroom, Turcoti sündroom koos polüpoosiga.
- Ebaselge pärilikkus: hüperplastiline polüpoos [pärilik seedetrakti polüpoosi sündroomid põhjustavad umbes 1% kõigist käärsoolevähi juhtudest]
- Haigusajalugu:
Käitumuslikud põhjused
- Toitumine
- Suur tarbimine punast liha, st sealiha, veise-, lamba-, vasika-, lamba-, hobuse-, lamba-, kitse lihaliha
- Punase liha klassifitseerib maailm Tervis Organisatsioon (WHO) on „tõenäoliselt inimesele kantserogeenne“, st kantserogeenne. Liha ja vorstitooted klassifitseeritakse nn 1. kindla rühma kantserogeenideks ja on seega (kvalitatiivselt, kuid mitte kvantitatiivselt) võrreldavad kantserogeensete (vähki põhjustav) mõju tubakas suitsetamine. Lihatoodete hulka kuuluvad tooted, mille lihakomponent on säilinud või paranenud maitsega selliste töötlemismeetodite abil nagu soolamine, kuivatamine, suitsetaminevõi käärimine: vorstid, külm jaotustükid, sink, veiseliha, jõnks, õhku kuivatatud veiseliha, lihakonservid. Igapäevane 50 g töödeldud liha tarbimine (mis vastab kahele vorstiviilule) suurendab riski käärsoolevähki 18% võrra ja 100 g punase liha päevane tarbimine 17% võrra.
- Teised uuringud viitavad sellele raud lihaga allaneelamine võib kaasa aidata riski suurenemisele, kuna raud võib soodustada kahjulike nitrosoühendite teket organismis. Punase liha või töödeldud liha keskmine on kõrgem raud kodulindude sisaldus, seega ei pruugi selle tarbimine selles uuringus mõjutada pärasoolevähi riski.
- Mitmete prospektiivsete kohortuuringute metaanalüüs näitas kolorektaalse vähi riski suurenemist veise- ja lambaliha väga suure liha tarbimise korral. Sealiha ei seostatud suurenenud vähiriskiga.
- Uuringud keemiliselt indutseeritud käärsoolekartsinoomiga (keemiliselt indutseeritud käärsoolevähki) näitas ühtlaselt, et dieet hemoglobiin (punane veri pigment) ja punane liha soodustavad sooles kahjustusi (koekahjustusi) kui kartsinoomi (kasvaja) eelkäijat. Mehhanism pole siiani teada, kuid heem raud omab katalüütilist (kiirendavat) mõju kantserogeensete (vähki soodustavate) nitrosoühendite endogeensele (endogeensele) moodustumisele ning tsütotoksiliste (rakke kahjustavate) ja genotoksiliste (geneetiliselt kahjustavate) moodustumistele aldehüüdid lipiidide peroksüdeerimise abil ( rasvhapped, tekitades vabu radikaale).
- Hämeisen, kuid mitte anorgaaniline raud, soodustab ROS-i tootmist (reaktiivne) hapnik liigid, ROS) ja oksüdatiivsed DNA kahjustused HCEC ja CRC rakkudes (HCEC = inimese käärsoole epiteelirakud / inimese käärsoole rakud; CRC = kolorektaalne kartsinoom / käärsool ja pärasoolevähk).
- Teistes uuringutes kirjeldatakse loomset valku kui iseseisvat riskitegurit. Valgurikka dieedi korral suurenenud valgud, peptiidid ja uurea käärsoole. Bakteriaalse ainevahetuse lõppsaadusena moodustuvad ammooniumiioonid, millel on tsütotoksiline toime.
- Liiga vähe kalatarbimist; pöördkorrelatsioon kalatarbimise ja haigestumise riski vahel.
- Liiga vähe tarbitakse puu- ja köögivilju
- Heterotsükliline aromaatne amiinid (HAA) - need tekivad eranditult toidu (eriti liha ja kala) kuumutamisel (> 150 ° C) ja neid peetakse kantserogeenseteks. HAA areneb peamiselt koorikus. Mida rohkem liha on pruunistunud, seda rohkem moodustub HAA. Isikutel, kellel on palju HAA-sid, on 50% suurem risk käärsoole (jämesoole) polüüpide (adenoomide) tekkeks, mis on sageli käärsoolevähi (käärsoolevähk) vähieelsed kahjustused (eelkäijad).
- Dieet liiga rasvarikas (küllastunud rasvhapete rohke tarbimine) rasvhapped loomse päritoluga ja polüküllastumata rasvhappe linoolhappe (oomega-6 rasvhape) sisaldusega saflooris, päevalilles ja mais õli) ja madala kompleksiga süsivesikuid ja kiudaineid.
- Mikroelementide puudus (olulised ained) - sealhulgas ebapiisav varustatus vitamiinid C ja D, kaltsium (kaltsium seob promootoreid nagu sapphapped) Ja seleen; vt Ennetamine mikrotoitainetega.
- Suur tarbimine punast liha, st sealiha, veise-, lamba-, vasika-, lamba-, hobuse-, lamba-, kitse lihaliha
- Stimulantide tarbimine
- Alkohol (emane:> 20 g päevas; isane:> 30 g päevas); ≥ 50 g / päevas alkoholi korral suureneb pärasoolevähki suremus (suremus).
- Tubakas (suitsetamine)
- Kehaline aktiivsus
- Füüsiline tegevusetus
- > 14 tundi telekatarbimist nädalas suurendab füüsilise passiivsuse näitajana kolorektaalvähi tõenäosust isegi alla 70-aastaselt ligi 50%
- Kõrge kardiorespiratoorne sobivus (keskmine 13.0 MET ≈ 13 korda suurem metaboolsest ainevahetuse kiirusest) keskeas vähendas kolorektaalvähi suremust (kolorektaalse vähi suremus) 44%
- “Sagedane” (24% suurem risk).
- Füüsiline tegevusetus
- Psühho-sotsiaalne olukord
- Ülekaal (KMI ≥ 25; rasvumine):
- Iga 5 kg kaalutõusu korral suureneb käärsoolevähi risk 5%.
- Teismeliste ülekaalulised või rasvunud teismelised (17-aastased):
- 50 protsenti suurendas ülekaaluliste või rasvunud teismeliste hilisema käärsoolevähi riski
- Ülekaaluliste meeste puhul suurenes pärasoolevähi risk 70 protsenti; rasvunud emaste arv suurenes umbes 100 protsenti
- Rasvumist ei seostatud pärasoolevähiga (pärasoole vähk) oluliselt
- Tõsine kaalutõus noorel täiskasvanul oli seotud jämesoolevähi suurenenud riskiga.
- Vööümbermõõdu suurenemine ja leptin retseptor ja kõrge HbA1c tasemed.
- Androidi keharasvade jaotus, see tähendab kõhu / siseelundite, tüve, keskne keha rasv (õunatüüp) - on kõrge vööümbermõõt või talje ja puusa suhe (THQ; talje ja puusa suhe (WHR)); suurenenud kõhurasv on tugeva aterogeense toimega ja soodustab põletikulisi protsesse (“põletikulisi protsesse”). Vööümbermõõdu mõõtmisel vastavalt Rahvusvahelise Diabeediföderatsiooni (IDF, 2005) suunistele kehtivad järgmised standardväärtused:
- Mehed <94 cm
- Naised alla 80 cm
Saksa keel Rasvumine Selts avaldas 2006. aastal mõnevõrra mõõdukamad näitajad vööümbermõõdu kohta: meestel <102 cm ja naistel <88 cm.
Haigusega seotud põhjused
- Põletikuline soolehaigus (IBD) - haavandilise koliidi, primaarse skleroseeriva kolangiidi ja põletikuliste polüüpide esinemine IBD-ga patsientidel suurendab kolorektaalse vähi riski
- Haavandiline koliit
- 2. tüüpi suhkurtõbi
- Käärsoolekartsinoomi (kolorektaalvähk) sugulasteta diabeetikutel on kolorektaalvähi risk sama palju kui perekondlikel mitte-diabeetikutel.
- Diabeetikutel, kelle esimese astme sugulastel diagnoositi käärsoolevähk, oli alla 7-aastaste endi jämesoolevähi tekkimise risk umbes 50 korda suurem kui üldpopulatsioonil.
- Vähid, näiteks piimanäärmevähk (rinnavähk), munasarja kartsinoom (munasarjavähk) või endomeetriumi kartsinoom (emakavähk).
- Crohni tõbi - krooniline põletikuline soolehaigus; tavaliselt areneb see retsidiividena ja võib mõjutada kogu seedetrakti; iseloomulik on soole limaskesta (soole limaskesta) segmentaalne kiindumus, see tähendab, et see võib mõjutada mitut soolestiku sektsiooni, mis on üksteisest eraldatud tervete sektsioonidega
- Tsöliaakia (gluteeniindutseeritud enteropaatia) - krooniline haigus Euroopa limaskest Euroopa peensoolde (peensool limaskest), mis põhineb ülitundlikkusel teraviljavalgu suhtes gluteeni.
Laboratoorsed diagnoosid - laboriparameetrid, mida peetakse sõltumatuteks riskitegurid.
- Hüperkolesteroleemia (kõrgendatud kogusumma kolesterooli).
- Hüpertriglütserideemia
- Maatriksi metalloproteinaas-7 (MMP-7) sisaldus seerumis - käärsoolevähiga patsientidel (kaukaaslastel ja asiaatidel).
Ravimid
- Patsientidel, kes said 20–39-aastaseid antibiootikume kaks kuud või kauem, esines vanemas eas kolonoskoopia skriinimisel käärsoole polüüpe (soolepolüüpe) 36% sagedamini.
Operatsioonid
- Ovarektoomia (ühepoolne või kahepoolne) - ovariektoomia: märkimisväärne standardiseeritud esinemissagedus (SIR) 1.30 (95-protsendiline usaldusvahemik 1.26 kuni 1.35):
- Vanus 15 kuni 29 aastat: SIR 1.10; 0.97-1.23
- Vanus 40-49 aastat: SIR 1.26-1.19-1.33)
Suurim risk: esimesed 4 aastat pärast munaraku eemaldamist (SIR 1.66; 1.51-1.81); ovariektoomia kahepoolne: kaks korda suurem tõenäosus areneda pärasoolevähk (pärasoolevähk) kui naistel, kellel eemaldati ainult üks munasari (SIR 2.28; 1.33-3.91)
Kokkupuude keskkonnaga - mürgistused (mürgistused).
- Nitraat juues vesi (nitraat muundub kehas nitriit- ja N-nitrosoühenditeks); kõrgeima kokkupuutetasemega ≥ 16.75 mg / l kokku puutunud isikute rühmas oli jämesoolevähi risk ligi 20% suurem kui inimestel, kes tarbisid kõige vähem nitraati vesi kontsentratsioonil <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). KOKKUVÕTE: piirnorm 50 mg nitraati liitri joomise kohta vesi ELi joogiveedirektiivi kohaselt tuleks uuesti läbi vaadata.
